Nature：针对新靶点的新冠广谱特效药，无惧变异，可预防和治疗各种变异株感染
2022-04-12 nagashi “生物世界”公众号
为了应对不断涌现的新冠变异株，开发一种广谱性的新冠治疗药物将成为遏制COVID-19大流行的关键。
COVID-19大流行已经在全球范围内肆虐了两年多，造成了数亿人感染和数百万人死亡。随着感染人群的增多，如今的新冠病毒（SARS-CoV-2）已积累了大量的变异，演化为德尔塔（Delta）和奥密克戎（Omicron）等传染力更强、具有免疫逃逸能力的变异株。
但需要注意的是，现有的新冠疫苗大多是基于新冠原始病毒株研发出来的，对于这些新冠变异株，其有效性正在不断降低。因此，在可预见的未来，COVID-19大流行很可能仍然是一个全球健康威胁。
为了应对不断涌现的新冠变异株，开发一种广谱性的新冠治疗药物将成为遏制COVID-19大流行的关键。
近日，哥伦比亚大学和康奈尔大学的研究人员在 Nature 上发表了题为：A TMPRSS2 inhibitor acts as a pan-SARS-CoV-2 prophylactic and therapeutic（TMPRSS2抑制剂可作为泛SARS-CoV-2的预防和治疗药物）的研究论文。
该研究开发了一种抑制TMPRSS2的小分子化合物——N-0385，可以阻止新冠病毒及其变异株（包括Delta和Omicron）的感染及入侵过程。更重要的是，在可感染新冠的ACE2转基因小鼠模型中，N-0385在多次或单次鼻腔给药后提供了高水平的预防和治疗效果。
SARS-CoV-2的生命周期始于附着并通过血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入呼吸道上皮细胞。值得注意的是，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）在介导病毒与宿主细胞膜的融合之前，还需要劫持宿主的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，如TMPRSS2，TMPRSS2通过切割新SARS-CoV-2的的S蛋白，帮助其进入宿主细胞。
形象生动地说，如果把ACE2比作“门把手”，那TMPRSS2就是“润滑油”。在TMPRSS2和ACE2的帮助下，SARS-CoV-2得以顺利入侵人体细胞。这也意味着TMPRSS2是预防SARS-CoV-2感染的潜在治疗靶点。
在这项最新研究中，研究团队开发了一个小的拟肽化合物库，以筛选TMPRSS2蛋白水解活性的抑制剂。通过一系列的筛选和功能验证，研究人员找到了一种最佳的拟肽化合物——N-0385，这种小分子化合物对TMPRSS2的抑制率可达83%，远高于临床批准的TMPRSS2抑制剂甲磺酸卡莫司他（53%）。
研究团队筛选对TMPRSS2有抑制作用的拟肽药物
在体外细胞实验中，N-0385对SARS-CoV-2感染的抑制率可达99%，其半数有效浓度（EC50）为2.8±1.4nM，其没有表现出任何细胞毒性。相比之下，甲磺酸卡莫司他的EC50为10.6±8.4nM。
更重要的是，N-0385对几种常见的新冠变异株（如Delta和Omicron）均有强大的抗感染功效。事实上，现有的新冠变异株尚未出现TMPRSS2相关的突变，这表明N-0385很可能是一种广谱性的、可针对多种新冠变异株的抗病毒药物。
N-0385等抗TMPRSS2的拟肽药物是SARS-CoV-2的低纳摩尔抑制剂
随后，研究团队进一步地测试了N-0385在可感染SARS-CoV-2的ACE2转基因小鼠模型中的治疗效果。研究显示，鼻腔给药N-0385显着降低了感染小鼠的发病率和死亡率：N-0385治疗小鼠的肺中，3天后SARS-CoV-2分别减少97%和98%；为期8天的N-0385治疗方案中，70%的小鼠免受SARS-CoV-2感染导致的死亡。
N-0385降低了小鼠的感染率，提高了生存率
不仅如此，接受N-0385治疗的存活小鼠的生理状态更好，组织形态趋于未感染前。这些数据表明，N-0385即使是在动物模型中也具有强大的抗病毒功效。此外，研究团队还证实，对于新冠Delta变异株，N-0385在保护小鼠免受感染方面具有同样强大的功效。
N-0385对四种新冠变异株均有抑制效果
总的来说，该研究报道了一种靶向TMPRSS2的抑制剂——N-0385，这种拟肽药物可以阻断病毒入侵的关键步骤，有效地抑制新冠病毒感染，在小鼠实验中降低感染率、提高生存率和改善治疗预后。
更重要的是，N-0385对各种新冠变异株（如Delta和Omicron）均有良好的抗感染功效，为新冠病毒及其变异株的感染提供了一种新的、有效的预防和早期治疗选择。
原始出处：
Shapira, T., Monreal, I.A., Dion, S.P. et al. A TMPRSS2 inhibitor acts as a pan-SARS-CoV-2 prophylactic and therapeutic. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04661-w
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