PLOS Pathogens：复旦大学吕鸣芳/唐建国/张文宏发现酰基羧酸水解酶通过防止肺泡巨噬细胞耐受增强肺部防御

虽然肺泡巨噬细胞（AMs）在预防和消除肺部感染方面发挥着重要作用，但对其在健康动物中的调节仍知之甚少。长期处于脂多糖（LPS）刺激状态下的细胞通常会对LPS产生耐受。

2023年7月27日，复旦大学吕鸣芳、唐建国及张文宏共同通讯在PLOS Pathogens 上在线发表题为“Acyloxyacyl hydrolase promotes pulmonary defense by preventing alveolar macrophage tolerance”的研究论文，该研究发现，在缺乏酰基羧酸水解酶（AOAH）的小鼠中，AMs更有可能产生耐受性。AOAH是降解和灭活LPS的宿主脂肪酶，与Aoah^+/+ AMs（携带AOAH的肺泡巨噬细胞）相比，Aoah^-/- AMs（缺乏AOAH的肺泡巨噬细胞）对LPS刺激的反应较弱，吞噬作用较弱。在气道的先天刺激下，Aoah^-/-小鼠上皮细胞和巨噬细胞来源的趋化因子/细胞因子的产生减少。

与野生型小鼠相比，铜绿假单胞菌肺部感染Aoah^-/-小鼠后长时间内体重大幅度降低且细菌感染量更高。该研究还发现，口服新霉素治疗Aoah^-/-小鼠使AMs的先天反应正常化，而直肠内LPS给药使AMs产生耐受性，验证了LPS的刺激作用。总得来说，AOAH在一定程度上通过灭活肠道中的LPS来调节肺粘膜免疫。该研究揭示了一种以前未被重视的机制，即通过肠—肺轴调节肺免疫防御。

肺泡巨噬细胞（AMs）位于气液界面，处于宿主防御吸入性微生物病原体的第一线。除直接吞噬和杀死微生物外，AMs还分泌炎性细胞因子和趋化因子，招募中性粒细胞来消灭病原体。小鼠如果缺乏AMs或AMs反应性，会发生中性粒细胞募集减少，无法控制肺部感染。

在巨噬细胞感应到少量微生物相关分子模式（MAMP）后，难以及时对随后的MAMP刺激做出反应，这种现象通常被称为“耐受性”，可以保护宿主免受过度或长期炎症造成的损害，但炎症反应性的降低可能会增加继发性感染的风险。从实验性脓毒症动物肺部分离出的AMs对体外脂多糖（LPS）刺激的反应降低，吞噬细胞和杀菌活性降低，脓毒症动物更容易发生肺部感染。值得注意的是，在呼吸道流感病毒感染消退后，AMs仍能保持几个月的耐受性，MAMP再刺激后NF-κB活化和趋化因子产生减少。在二次细菌刺激后，感染小鼠的中性粒细胞募集减少，肺部细菌负荷显著增加，表明AMs衍生的趋化因子和中性粒细胞募集对于肺部防御必不可少。

Aoah^-/-小鼠肺部更容易感染铜绿假单胞菌（摘自PLOS Pathogens ）

酰基羧酸水解酶（AOAH）是一种宿主脂肪酶，通过从脂质A部分去除次级脂肪酰基链来灭活LPS。虽然有多种方法可以抑制体内LPS刺激，但AOAH是组织对LPS解毒所必需。重要的是，AOAH缩短了内毒素耐受的持续时间。在小剂量腹膜内LPS存在情况下，Aoah^-/-腹膜巨噬细胞保持数月的耐受性，Aoah^-/-小鼠比野生型小鼠更容易感染大肠杆菌。完全酰化的生物活性LPS的持续存在阻止了巨噬细胞恢复先天反应性。因此，连续的LPS刺激使巨噬细胞保持耐受状态，并且需要通过AOAH的LPS脱酰化来恢复巨噬细胞稳态。

许多研究表明肠道微生物群可以调节肺黏膜免疫。该团队先前发现过量的生物活性LPS从Aoah^-/-小鼠的肠道转运到循环系统并到达肺部。持续刺激肺泡上皮细胞可诱导耐受，导致对吸入性过敏原的反应降低，过敏反应明显减弱。由于AMs和肺泡上皮细胞都是肺部防御的哨兵，该团队研究了Aoah^-/- AMs是否也具有耐受性，以及Aoah^-/-小鼠是否更容易感染。结果表明，AOAH可以预防或降低AM耐受性，并增加对后续肺部感染的抵抗力。

参考消息：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011556