新冠伤脑？Cell子刊最新：新冠病毒损伤神经系统的新原因找到了！但二甲双胍等药物能阻断病毒

随着春节的临近，全国将迎来大规模的人口流动，呼吸道疾病的传播可能会随之增加。据专家研判，今冬明春我国将继续呈现多种呼吸道病原交替或共同流行态势，短期内仍将以流感病毒为主，但新冠病毒感染疫情也可能在本月初现回升。

据1月14日召开的国家卫生健康委员会新闻发布会上，中国疾控中心病毒病所国家流感中心主任王大燕表示，元旦假期后，新冠病毒JN.1变异株占比呈现上升趋势。受JN.1变异株持续输入、国内流感活动逐渐降低和人群免疫水平下降等多因素影响，亟需提防新冠病毒的“卷土重来”。

如果只是单一的咳嗽发烧，新冠病毒不足以引起如此高度的关注。“新冠病毒反复感染”带来的其他方面的健康危害成为人们的“梦魇”，比如：神经系统异常。

最直观地来看，不少人在感染“阳”后经历了味觉/嗅觉的异常或丧失，或者头痛、癫痫发作、中风以及急性炎症性多发性神经病等神经系统疾病。此外，一项涵盖超23万的大型回顾性队列研究显示，在确诊新冠后的6个月内，多种神经和精神疾病的发病风险有所增加。

而最近，来自康奈尔医学院的陈水冰教授等多校联合的研究揭示了“新冠导致神经问题”的背后原因——新冠病毒能够直接感染中脑多巴胺能（DA）神经元，引发炎症和细胞衰老反应，从而诱导一系列神经系统症状。

然而，不用过于担心。目前已发现三种药物能够保护DA神经元、挽救细胞衰老表型和预防新冠感染，分别是：利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.012

DA神经元是帕金森病中神经退行性过程的主要靶点之一。为了探究新冠病毒对DA神经元的影响，研究者开发了一种基于人多能干细胞（hPSC）衍生的类器官/细胞平台，从hPSC中分化出DA神经元，并分别在体内和体外实验中进行了验证。

在体内模型中，免疫荧光染色显示，当眼内注射新冠病毒的24小时后，检测到的荧光素酶主要集中在Nurr1: GFP+ DA神经元中。这表明，新冠病毒能够直接感染体内的DA神经元。

类似的情况也出现在体外实验中。在感染后的48小时，能够在RNA水平上检测到大量病毒复制；SARS-N蛋白的免疫染色同样证实，新冠病毒对于DA神经元极强的感染力。

综上，无论是体内还是体外实验，均体现DA神经元易受新冠病毒感染。数据显示，暴露于新冠病毒的DA神经元中约有5%的会被感染。

新冠病毒能够直接感染DA神经元

令人意想不到的是，受到新冠病毒的感染之后，研究者进一步在DA神经元中观察到趋化因子和细胞因子转录物的强烈诱导作用，包括BMP2、CCL2、CCL20、CCL25、CXCL1等。同时，炎症相关基因也被显著上调。

除此之外，通路分析软件（IPA）揭示，在感染新冠之后DA神经元中改变最多的通路是衰老通路。

具体来说，在新冠病毒感染的DA神经元中，观察到细胞衰老的生物标志物——β-半乳糖苷酶（β-Gal）水平明显上调；而衰老途径相关基因IGFBP7和LAMIN B1，则分别出现了显著的上调和下调；此外，研究者还通过透射电子显微镜在DA神经元中检测到了脂褐素，而这是衰老的另一相关标记。

研究者总结道，鉴于衰老通路的激活以及脆弱性的增加，新冠病毒的感染很可能是DA神经元退化的潜在诱因。

但有意思的是，研究团队还测试了肺细胞、心脏细胞、胰岛β细胞，但衰老通路仅仅在DA神经元中被激活，这个结果非常出乎意料。

新冠感染诱导DA神经元衰老

不过，研究并未止步于此。

既然新冠病毒能够诱导DA神经元的衰老，接下来，团队探究了能够防止这一切发生的候选药物——美国食品药品管理局（FDA）批准的三种药物，利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼。

研究显示，这三种药物均能以剂量依赖的方式降低DA神经元的β-Gal活性，但不引起细胞毒性。此外，与对照组相比，10μM利鲁唑、50μM二甲双胍或10μM伊马替尼处理后的DA神经元，β-Gal+细胞数量明显减少。

此外，qRT-PCR分析表明，这三种药物均能导致衰老途径相关基因IGFBP7的减少以及LAMIN B1的上调。

可见，在利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼这三种药物的作用下，新冠病毒诱导的DA神经元衰老得到了明显的改善。进一步的RT-qPCR分析证实，三种药物都能显著减少新冠病毒的RNA，通过阻断病毒感染来防止DA神经元的衰老。

三种药物恢复了新冠诱导的衰老

精益求精的研究组还在新冠感染者的尸检样本中证明了上述发现：在三名新冠肺炎患者的人类黑质组织中观察到炎症和细胞衰老的特征，以及低水平的新冠病毒RNA。

尸检黑质样本中检测到新冠病毒

综上所述，新冠病毒能够感染人体中的DA神经元，并进一步触发衰老通路，而DA神经元的衰老极有可能会诱发帕金森病等神经系统疾病，且DA神经元功能障碍还与嗜睡、走神有关。

不过，这种不良健康影响是可以缓解的——FDA批准的药物利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼能够阻断新冠病毒介导的DA神经元衰老，或成为新冠肺炎的治疗方法之一。

新春将至，春运即将开启。在欣喜返乡的同时，切记做好防护，对自己、对家人都是一份安心，别让新冠病毒以及其他呼吸道疾病有可乘之机了！

参考资料：

[1] Yang L, Kim TW, Han Y, Nair MS, Harschnitz O, Zhu J, Wang P, Koo SY, Lacko LA, Chandar V, Bram Y, Zhang T, Zhang W, He F, Pan C, Wu J, Huang Y, Evans T, van der Valk P, Titulaer MJ, Spoor JKH, Furler O'Brien RL, Bugiani M, D J Van de Berg W, Schwartz RE, Ho DD, Studer L, Chen S. SARS-CoV-2 infection causes dopaminergic neuron senescence. Cell Stem Cell. 2024 Jan 10:S1934-5909(23)00442-3. doi: 10.1016/j.stem.2023.12.012. Epub ahead of print. PMID: 38237586.