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JAMA:评估美西律对非营养不良性肌强直的疗效 N -of-1试验可行吗?

2019/1/6 作者:常路   来源:环球医学 我要评论0

在罕见病中,难以获得高质量的治疗有效性证据,这是由于队列样本量较小,患者的临床异质性大造成的。随着罕见病新疗法的出现,需要创新的试验设计。2018年12月,发表在JAMA的一项研究使用汇总N -of-1试验(单病例随机对照试验)评估了美西律(Mexiletine)治疗非营养不良性肌强直的效果。

目的:使用汇总N-of-1试验设计,调查美西律在非营养不良性肌强直患者中的有效性,并将该创新试验设计的结果和既往RCT研究的结果进行比较。

设计、地点和参与者:在单一的学术性治疗中心,进行了一系列双盲、随机、安慰剂对照的N-of-1试验。30名基因证实为非营养不良性肌强直的荷兰成年患者(筛查了38名患者)于2014年2月~2015年6月入组。2016年9月完成随访。

干预:在为期4周的多个治疗阶段,美西律(600mg每天一次)vs安慰剂。

主要结局和测量:每天报告的肌强直程度,其通过1~9分的量表评估,分数越高表明肌肉受损越多。使用贝叶斯分层模型汇总各患者个体的N-of-1试验数据,计算达到有临床意义的差异(大于0.75分)的后验概率。

结果:纳入的30名患者中(平均(SD)43.4(15.24)岁,男性22%,19人CLCN1基因型,11人SCN4A基因型),27人完成研究,3人退出(1人由于严重不良事件)。27名完成者中有24人获得了具有临床有意义的治疗效果。贝叶斯分层模型中,对于非营养不良性肌强直患者总体和CLCN1基因型亚组,美西律治疗达到有临床意义的改善的后验概率为100%;对于SCN4A基因型亚组,后验概率为93%。全部患者中,基线的肌强直中位评分为6.08(四分位差IQR,4.71~6.80),美西律治疗期间为2.50(95% CI,1.77~3.24),安慰剂治疗期间为5.56(95% CI,4.73~6.39);差值3.06(95% CI,1.96~4.15;n=27),表明美西律更优。最常见的不良事件为肠道不适(美西律组21人(70%),安慰剂组1人(3%))。发生了1例严重不良事件(美西律组1人,3%;过敏性皮肤反应)。用频率法重新分析,与安慰剂组相比,美西律组每天报告的肌强直评分平均降低3.12(95% CI,2.46~3.78),与一项既往RCT研究得到的2.69(95% CI,2.12~3.26)的治疗效果一致。

结论和意义:非营养不良性肌强直患者的一系列N-of-1试验显示,美西律治疗组平均每天报告的肌强直评分较安慰剂组更低,与既往随机对照试验的结果一致。这些结果支持了美西律治疗非营养不良性肌强直的有效性,以及N-of-1试验在评估某些慢性罕见病的干预措施中的可行性。

小知识:美西律
美西律(慢心律、脉律定),英文名:Mexiletine; Ritalmex; Olzoron; ko1173; Cirumimeru; 美西律为Ⅰb类抗心律失常药物,快速阻断钠通道。主要用于室性期前收缩及室性心动过速、心室纤颤及急性心肌梗死或洋地黄所致心律失常,可长期口服。本药主要损害中枢神经系统及心脏等。美西律对室性心律失常的疗效虽不太高,但具有负性肌力作用轻微,促心律失常作用发生率低等优点。室性心律失常患者若伴有左室功能不全,轻度传导系统病变应首选美西律。对静脉注射利多卡因有效者更为适宜。此外,美西律与奎尼丁、普罗帕酮或胺碘酮合用,可增强疗效。

原始出处:

Stunnenberg BC, Raaphorst J, Groenewoud HM. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients With Nondystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of-1 Trials. JAMA. 2018 Dec 11;320(22):2344-2353. doi: 10.1001/jama.2018.18020.



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所属期刊:JAMA-J AM MED ASSOC 影响因子:47.661 期刊论坛:进入期刊论坛

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