Advanced Science：华中科技大学胡波等团队发现糖尿病视网膜病变的潜在治疗策略

糖尿病视网膜病变（DR）是工作年龄人群视力丧失的主要原因。玻璃体内注射抗VEGF抗体在临床实践中被广泛使用。然而，约27%的患者对抗VEGF治疗反应不佳，其中约50%的患者继续出现黄斑增厚。频繁的玻璃体内注射抗体会增加眼内炎的几率，一旦发生就会导致视力下降甚至失明。因此，临床上迫切需要新的无创靶点来治疗DR。

2022年11月27日，华中科技大学胡波，中科院国家纳米科学中心王磊及王浩共同通讯（李亚男第一作者）在Advanced Science 在线发表题为“Ophthalmic Solution of Smart Supramolecular Peptides to Capture Semaphorin 4D against Diabetic Retinopathy”的封面论文，该研究报道了一种用于DR治疗的智能超分子肽（SSP）滴眼液的配方，该滴眼液通过特异性识别和捕获可溶性信号素4D（sSema4D， 一种强促血管生成和渗出因子）生效。

SSP纳米结构包封sSema4D，使sSema4D的三个受体介导的所有生物效应受到抑制，从而显着减轻DR中的病理性视网膜血管生成和渗出。此外，实验发现SSP滴眼液和抗VEGF注射的组合显示出比单独抗VEGF治疗更好的治疗效果。总之，SSP滴眼液为DR的非侵入性治疗提供了一种有效的替代方法。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的主要和进行性并发症之一，是20至79岁人群中视力丧失的主要原因。汇总数据显示，预计2020年全球将有1.0312亿成年人被诊断为糖尿病视网膜病变。预计到2045年，全球约有6.29亿人患有糖尿病。大多数患者在糖尿病发作后10至15年被诊断为DR。寻找有效的DR治疗方法已成为世界范围内的挑战。

DR两个最重要的发病机理是新生血管形成和渗出物。DR 患者的血管内皮生长因子（VEGF）在DR中升高，是一种促进血管生成和渗漏的促血管生成因子。因此，玻璃体内注射抗VEGF抗体在临床上被广泛使用。然而，约27%的患者对抗VEGF治疗反应不佳，其中50%患者继续患有黄斑水肿。研究证实，其他因素（除VEGF外）也可能在加速病理性视网膜血管生成和渗出液并使抗VEGF作用无效。

SSP靶向sSema4D治疗DR示意图（摘自Advanced Science ）

大量研究表明，可溶性信号素4D （sSema4D）高校促进肿瘤血管的生成和渗出。该研究首次发现sSema4D在19名DR患者的玻璃体液中过度表达。实验发现Sema4D敲除显着减少了氧诱导的视网膜病变（OIR）模型中病理性视网膜血管新生血管形成，并减少了链脲佐菌素（STZ）诱导的视网膜病变模型中的血管渗漏。因此，Sema4D是DR治疗一个有希望的靶点。玻璃体内注射抗sema4D减少了DR的病理性视网膜血管生成和渗出。然而，关键问题仍有待解决。抗体由于其分子量大，只能通过玻璃体内注射给药。频繁的玻璃体内注射抗体会增加眼内炎、白内障和玻璃体积血发生的几率，一旦发生会导致视力下降甚至失明。此外，玻璃体内治疗是一种技术上具有挑战性的侵入性手术，在非三级医疗中心进行较为困难。

胡波教授团队发现DR治疗新靶点—anti-Sema4D，该团队基于临床糖尿病视网膜病变临床队列，通过蛋白芯片分析筛选、验证，发现并阐明sSema4D/PlexinB1信号调控DR中病理性血管新生及渗漏，Sema4D/PlexinB1 -mDIA1信号影响内皮细胞迁移、增殖，并调控内皮细胞VE-cadherin磷酸化和周细胞N-cadherin内化导致血管渗漏（EMBO Molecular Medicine，2020）。

在Sema4D基因敲除小鼠上的建立视网膜病变经典模型——氧诱导的视网膜病变（OIR）和链脲佐菌素（STZ）诱导，其视网膜病理性血管新生及渗漏显着下降，证明Sema4D/PlexinB可作为DR治疗的新靶点，获得发明专利一项。

基于以上研究，携手中科院国家纳米科学中心王浩/王磊团队合作，首次针对Sema4D开发纳米多肽滴眼液，实现眼表滴剂给药治疗方式。该滴眼液的有效成分SSP靶向sSema4D部分是通过OBOC多肽库筛选技术在筛选、验证所得，为原创多肽，具有优异的靶向结合能力，随后构建具有自组装能力的SSP。

当期Advanced Science 封面文章

该体系可实现以下功能：（1）SSPs可通过正电吸引、小粒径渗透高效穿透眼表进入视网膜及玻璃体液，并特异性识别、精准靶向璃体液和视网膜区域的sSema 4D；（2）当SSP识别并靶向sSema 4D后，智能多肽进行自组装形成纤维网络包裹sSema4D，进而实现sSema4D智能捕获；（3）阻断其与3种受体的结合，抑制了该信号通路介导的所有生物学效应，达到显着下降病理性视网膜血管新生和渗漏目的。更重要的是，该研究证实，在DR治疗中，无创SSP滴眼液可以达到有与创的抗体注射剂等同的治疗效果，当SSP滴眼液联合anti-VEGF可将目前临床治疗效果提高50%。综上所述，SSP滴眼液为DR无创治疗提供了有效的新选择。该研究被Advanced Science选为封面文章（inside cover），杂志评价为：提供了无创并且有效的全新治疗策略。

原始出处：

Ya-Nan Li， Hong-Wen Liang， Chun-Lin Zhang， et al. Ophthalmic Solution of Smart Supramolecular Peptides to Capture Semaphorin 4D against Diabetic Retinopathy. Advanced Science. https：//doi.org/10.1002/advs.202203351.