15种抗精神病药物治疗精神分裂症有效性和耐受性比较： 一项多种治疗的Meta分析

Leucht等开展了一项Meta分析，针对15种抗精神病药的疗效及其他6个转归指标进行了直接及简介比较。研究共纳入212项比较抗精神病药和安慰剂单药治疗急性精神分裂症谱系障碍的随机对照研究，共43,049名受试者，研究时长4-12周。以病情稳定、阴性症状为主、现患躯体疾病或难治性患者为对象的研究被排除在外。

研究证据数量最多的药物为氟哌啶醇、奥氮平和利培酮，患者平均年龄38岁，平均病程12年。三分之二（n=144）的研究为药企驱动。仅有9项研究针对的是初发精神病患者。

研究主要发现见下表：

（1）精神病理学评分：基于PANSS和BPRS减分，所有15种抗精神病药的疗效均显著优于安慰剂。具体而言：

◆治疗效应值高：氯氮平（标准均数差[SMD] 0.88）；

◆治疗效应值中等：氨磺必利（0.66）、奥氮平（0.59）、利培酮（0.56）、帕利哌酮（0.50）；

◆治疗效应值低：佐替平、氟哌啶醇、喹硫平、阿立哌唑、舍吲哚、齐拉西酮、氯丙嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮（SMD 0.33-0.49）。

需治数（NNT）较小提示药物疗效更优，氨磺必利的NNT最小，为6；氟哌啶醇的NNT最大，为20。就疗效而言，不同药物之间差异很大。抗精神病药分层中，氯氮平位居最高位置，其次是氨磺必利、奥氮平和利培酮。

 （2）治疗中断

    总体治疗中断率为35%。停药患者中，最常见的原因为疗效不佳（40%），而副作用仅占17%。奥氮平、氨磺必利及氯氮平在全因停药方面具有一定优势。重要的是，几乎所有抗精神病药的全因停药率均显著低于安慰剂。

（3）体重增加

    相比于安慰剂，除氟哌啶醇、齐拉西酮和鲁拉西酮外，其他所有抗精神病药均可带来显著的体重增加。伊潘立酮、氯氮平、佐替平和奥氮平引发体重增加的效应最为显著（SMDs, 0.62-0.74）。

（4）锥体外系反应（EPS）

相比于安慰剂，使用氯氮平者发生EPS的风险最低（OR, 0.30），氟哌啶醇最高（OR, 4.76）。

（5）镇静

    分析显示，氨磺必利、帕利哌酮、舍吲哚和伊潘立酮不造成具有统计学意义的镇静，但OR值尤其是95%置信区间提示，这些药物也只是涉险过关。其他药物中，镇静风险从低到高依次为：阿立哌唑（OR, 1.84），鲁拉西酮（OR, 2.45），利培酮（OR, 2.45），氟哌啶醇（OR, 2.76），阿塞那平（OR, 3.28），奥氮平（OR, 3.34），喹硫平（OR, 3.76），齐拉西酮（OR, 3.80），氯丙嗪（OR, 7.56），佐替平（OR, 8.15）和氯氮平（OR, 8.82）。

（6）血催乳素升高

    分析显示，没有一种药物可显著降低血催乳素水平；阿立哌唑（SMD, −0.22）距离统计学意义仅一步之遥。相比于安慰剂，喹硫平、阿塞那平、氯丙嗪、伊潘立酮并不显著升高血催乳素；7种药物可升高血催乳素水平，由低至高分别为奥氮平（SMD, 0.16），齐拉西酮（SMD, 0.25），鲁拉西酮（SMD, 0.34），舍吲哚（SMD, 0.45），氟哌啶醇（SMD, 0.70），利培酮（SMD, 1.23）和帕利哌酮（SMD, 1.30）。分析所纳入的RCT未包含有关氯氮平、氨磺必利和佐替平的数据；然而，本次分析之外已有充足证据显示氨磺必利和佐替平可导致血催乳素水平的升高，而氯氮平则并无充分证据。

（7）QT间期延长

    鲁拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮和阿塞那平并不显著延长QTc，其中鲁拉西酮缩短QTc间期的趋势，以及阿塞那平延长QTc间期的趋势均未达统计学意义。其他药物均可显著延长QTc间期，效应从弱到强依次为：氟哌啶醇（SMD, 0.11），喹硫平（SMD, 0.17），奥氮平（SMD, 0.22），利培酮（SMD, 0.25），伊潘立酮（SMD, 0.34），齐拉西酮（SMD, 0.41），氨磺必利（SMD, 0.66）和舍吲哚（SMD, 0.90）。这些RCT缺乏针对氯氮平、氯丙嗪和佐替平的可用数据。

    其他问题

    Meta-回归分析中，氯丙嗪剂量＞600mg/d疗效更佳，但锥体外系反应并无相应增加；氟哌啶醇剂量＜12mg/d（甚至是7.5mg/d）可有效减少锥体外系反应，而不损失疗效。

    直接与间接比较结果不一致的情况较轻，并不影响总体结果；在不同的敏感性分析中，上述发现大体上也没有变化。去除安慰剂或氟哌啶醇组，以及考虑剂量、停药率、盲法、研究时长、疾病慢性程度、研究发表年份等因素后，疗效转归基本保持一致。

【参考文献】

Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951–962. PubMed doi:10.1016/S0140-6736(13)60733-3