盘点：6月Blood重要研究进展一览

【1】CDK9是成人T细胞白血病/淋巴瘤的一种新的特异性分子靶点

成人T细胞白血病/淋巴瘤 (adult T-cell leukemia/lymphoma，ATL)是周围性T细胞淋巴瘤的一种特殊类型,早在1976年 ,由日本高月清教授首先提出 ,它是由人T细胞白血病毒 (human T cell leukemialymphoma virus- 1,HTL V- 1)感染引起的一种高度白血病样的疾病。

研究人员评价了BAY1143572对成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗潜力。在对CDK9抑制作用和随后对RNAPII CTD的丝氨酸2磷酸化的抑制作用方面，BAY1143572降低ALT衍生或HTLV-1转化的c-Myc和Mcl-1水平降低原发性ATL细胞水平，导致其生长抑制和凋亡。BAY1143572的对ALT衍生细胞或HTLV-1转化细胞（n=8）、原发性ATL细胞（n=11）和来自健康志愿者的CD4阳性细胞（n=5）的半数抑制浓度（IC50）分别为0.535、0.30、0.36µm。

同时，研究人员使用NOG小鼠作为肿瘤细胞（来自ATL患者）受体。与未治疗组（n=8）相比，BAY1143572治疗ATL小鼠（每日一次，12.5mg/kg，口服；n=8），表现出肝脏和骨髓中ATL细胞浸润显著降低，以及人体血清中可溶性白细胞介素-2受体水平（反映ATL肿瘤负担）的降低。与未经治疗的ATL小鼠相比，BAY1143572治疗后，ATL小鼠的生存期显著延长。（文章详见——Blood：CDK9是成人T细胞白血病/淋巴瘤的一种新的特异性分子靶点）

【2】阻断PD-1通路可能阻止慢性淋巴细胞性白血病向急性淋巴细胞性白血病转化

在最新的一期Blood杂志中，Wei Ding及其同事报导了一项他们执行的使用Pembrolizumab（anti-PD-1靶向单克隆阻断抗体）抑制慢性淋巴细胞性白血病向急性淋巴细胞性白血病转化的2期临床试验。

该项研究旨在研究和测试在复发和转化的慢性淋巴细胞性白血病病人中，以每3周200mg的剂量测试pembrolizumab的功效和安全性。在入选的25例患者，其中包括16例为复发性慢性淋巴细胞性白血病病人和9例发生Richter转化的患者。其中，60％接受曾接受依鲁替尼的治疗。在9例发生Richter转化的患者中有4例（44％），16例慢性淋巴细胞性白血病患者中有0例观察到依鲁替尼的治疗客观治疗反应。经过11个月的中位随访时间后，发生Richter转化的组别中位生存期为10.7个月。 15例（60％）患者报告了发生了与治疗相关3级或以上不良事件，但是这些时间都在可控范围内。（文章详见——Blood：阻断PD-1通路可能阻止慢性淋巴细胞性白血病向急性淋巴细胞性白血病转化）



【3】联合新一代CD38单抗与免疫调节药物有望更好的抑制复发性骨髓瘤

在最新的一期Blood杂志中，Thomas Martin及其同事报道了一项他们执行的使用isatuximab联合来那度胺和地塞米松用于治疗复发性多发性骨髓瘤的phase 1b临床试验。

Isatuximab的静脉注射被分成两个阶段，在第一阶段中，每两周注射一次，剂量也从3mg / kg到5mg / kg到10mg / kg逐渐递增。三周后，Isatuximab的筋脉注射被调整为10或20 mg / kg，连续四周。

通过使用联合用药：口服来那度胺25 mg（第一阶段）和地塞米松40 mg（第二阶段）。在治疗的57例患者中，联合用药的耐受性良好，只有1种剂量出现毒性报告（3级肺炎，Isatuximab 20 mg / kg）。最常见的isatuximab相关不良事件是输注相关反应（56％）。在功效评估人群中，总体反应率为56％（29/52）。总体癌症无进展生存期的中位数为8.5个月。（文章详见——Blood：联合新一代CD38单抗与免疫调节药物有望更好的抑制复发性骨髓瘤）

【4】重组人血小板生成素治疗妊娠期免疫性血小板减少症安全且有效

重组人血小板生成素（rhTPO）被推荐用于特发性血小板减少性紫癜（ITP）的辅助治疗。但其在妊娠期使用的疗效和安全性还未明确，山东大学附属齐鲁医院的研究人员们对其进行了探讨，并将该研究成功发表在最新一期的Blood上。

结果发现，有23例（74.2%）患者发生了响应，包括10例完全应答（> 100×109/L），剩余13例治疗后的血小板水平在30-100×109/L之间。研究还发现，rhTPO能显著改善出血症状，即使在无响应的患者中也能。rhTPO耐受性良好。不良反应：只有一例患者在注射部位出现头晕、疲劳和疼痛症状。在中位随访53（39-68）周期间，婴儿均未出现先天性疾病或发育迟缓。（文章详见——Blood：重组人血小板生成素治疗妊娠期免疫性血小板减少症安全且有效）



【5】JAK1/2抑制剂与BCL2抑制剂联用或能打破骨髓微环境的保护作用

为了更好地了解骨髓微环境对AML药物反应的影响，来自芬兰、挪威、西班牙的研究人员对304种抑制剂（包括已批准和正在临床实验中）进行了综合评价；并比较了他们在骨髓基质衍生条件和在标准培养条件下，原发性AML细胞的体外反应。

在骨髓基质标准条件下，AML患者的细胞对化合物的敏感性明显减少了12%，包括拓扑异构酶II，B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2（BCL-2）和大多数酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。TKI敏感性的降低最为明显，且这类患者的样本中携带FLT3或PDGFRβ突变。

相比之下，衍生条件能增加对Janus kinase（JAK）抑制剂的敏感性。在骨髓基质细胞衍生条件的具体药物能增加细胞活力和耐药性，这是由于骨髓基质细胞分泌因子介导其他信号转导通路的激活，并涉及一个从BCL2到BCLXL依赖细胞生存的转换。此外，在不同的体外模型和AML异种移植小鼠体内模型模型中，JAK1/2抑制剂Ruxolitinib使AML患者细胞恢复对BCL2抑制剂Venetoclax的敏感性。（文章详见——Blood：JAK1/2抑制剂与BCL2抑制剂联用或能打破骨髓微环境的保护作用）

【6】一期临床试验表明Selinexor对非霍奇金淋巴瘤具有良好的治疗效果

鉴于促存活转录因子还可以诱导致瘤性PIM1/2/3丝氨酸/苏氨酸激酶的表达，并且PIMs还能够调节NFκB和STATs的转录活性，Maciej Szydlowski及其同事猜测上述激酶有助于RS细胞存活和协助其免疫逃逸。

研究人员研究PIM1/2/3在cHL内的表达情况并评估其在RS细胞免疫特性发展和存活过程中的作用。

PIM1/2/3在原代和传代RS细胞中均有表达，其表达受NFκB和STATs活性调节。一种新开发的pan-PIM抑制剂，SEL24-B489，可使PIM发生基因性或化学性抑制，诱导RS细胞凋亡。抑制PIM可减少帽依赖蛋白转录、阻断JAK-STAT信号并显着下调NFκB依赖性基因的表达。

在cHL移植瘤模型上，SEL24-B489延迟肿瘤生长达95.8%。而且，SEL24-B489可以减少与免疫抑制微环境形成相关的多种分子的表达，包括半乳凝素1和PD-L1/2。在共培养实验中，与用对照RS细胞孵化的T细胞相比，用SEL24-B489处理过的RS细胞孵化的T细胞活化标志的表达量更高。（文章详见——Blood:一期临床试验表明Selinexor对非霍奇金淋巴瘤具有良好的治疗效果）