秦叔逵教授：击破“癌王”僵局 免疫治疗之春破晓而来
2018-12-31 佚名 肿瘤资讯
原发性肝癌是全球常见肿瘤，在我国尤其高发。数据统计，全球每年新发肝癌患者为84万左右，死亡人数达78万人；其中，中国每年新发人数达46.6万，死亡人数达42.2万。因此，我国肝癌的发病率和死亡率均超过全球一半以上。我国肝癌患者在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为和临床表现及治疗策略方面与欧美患者有很大不同，因此，在诊断治疗方面，方法不能完全照搬。鉴于我国癌症患者在疾病上的高度异质性，我们在诊断
中国肝癌独具特色，走出一条中国特色的治疗之路
原发性肝癌是全球常见肿瘤，在我国尤其高发。数据统计，全球每年新发肝癌患者为84万左右，死亡人数达78万人；其中，中国每年新发人数达46.6万，死亡人数达42.2万。因此，我国肝癌的发病率和死亡率均超过全球一半以上。我国肝癌患者在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为和临床表现及治疗策略方面与欧美患者有很大不同，因此，在诊断治疗方面，方法不能完全照搬。鉴于我国癌症患者在疾病上的高度异质性，我们在诊断治疗上也需及时进行调整。
里程碑式研究发布，突破肝癌药物治疗30年困境
1.CheckMate 040研究介绍
CheckMate 040研究是一项1/2期、开放、多中心、单臂研究，旨在评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌患者。Ⅰ期研究为剂量爬坡研究，入组48例患者；Ⅱ期研究是扩展研究，入组214例患者。CheckMate 040研究打开了晚期肝癌免疫治疗的大门，成为免疫治疗的经典研究。目前，这一研究仍在不断的随访观察中。
CheckMate 040研究除了分为Ⅰ期和Ⅱ期两个阶段外，也根据患者既往治疗情况分为一线、二线，即既往是否使用过索拉非尼。接受纳武利尤单抗二线治疗的患者182例，一线治疗患者80例。此外，根据患者的肝炎病毒感染状态，亦将患者分为三组：无病毒感染的肝癌、丙肝相关性肝癌、乙肝病毒相关性肝癌，各占1/3。所有患者接受纳武利尤单抗单药治疗，剂量为3mg/kg，两周一次治疗。
结果显示，一线治疗的客观有效率（ORR）为20%上下；二线治疗为15%左右。这一结果显着优于索拉非尼一线治疗研究（一线ORR为2-3.3%）。可喜的是，缓解率的提高转化为患者的生存获益，纳武利尤单抗一线和二线治疗的一年生存率分别为73%和60%，中位总生存（OS）分别为28.6个月和15.6个月，取得CR和PR的患者疾病缓解时间（DOR）分别为17个月和16.6-19个月。
这一研究结果从根本改变了过去晚期肝癌生存时间较短，进展较迅速，预后恶劣的情况。
2.CheckMate 040亚洲人群数据
CheckMate 040研究入组的亚洲患者共85例，接近总体入组人群的一半。后续分析显示，亚洲人群的临床获益，包括ORR、OS与欧美国家没有太大差异，二线治疗的ORR为15%。因此CheckMate 040研究在不同疾病原因，不同线数，不同地区患者中均观察到很好的结果。基于这一研究结果，美国FDA于2017年9月批准纳武利尤单抗用于晚期HCC二线治疗。
3.后续研究进一步验证CheckMate 040二线地位
与纳武利尤单抗类似，帕博利珠单抗进行了KEYNOTE-224研究，结果与纳武利尤单抗相似。国内也进行了类似研究，对卡瑞利珠单抗进行评估，ORR以及6个月生存率等结果均与上述两个PD-1单抗相似。因此，在肝癌免疫治疗上，CheckMate 040是开创性研究，后续的KEYNOTE-224和SHR-1210研究则进一步证明PD-1单抗在晚期HCC二线治疗上的疗效。
4.CheckMate 040一线治疗数据写入指南
由于CheckMate 040研究中患者的总生存结果较优，ORR和DCR也较高。因此，2018 ESMO肝细胞癌（HCC）的诊断、治疗和随访指南已经将纳武利尤单抗列入一线治疗方案推荐，成为唯一被一线推荐用于治疗HCC的PD-1抑制剂。还有重要的原因在于，传统治疗方案治疗晚期HCC效果差，临床面临巨大的未被满足需求。纳武利尤单抗能达到20%的有效率，无疑为晚期肝癌治疗带来了“曙光”。
秦叔逵教授指出，从2015年CheckMate 040研究首次公布至今，已有三年的时间，在晚期HCC的治疗上，特别是药物治疗上，研究进展超过了过去30年总和，进步之大，令人鼓舞。
对比传统策略，免疫治疗优势明显
免疫治疗相比于传统治疗，优势显着，主要体现在以下方面：第一，ORR显着提高。索拉非尼研究的ORR只有3.3%。以奥沙利铂为主的化疗，总体有效率不超过10%。在CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗的一线治疗有效率为20%左右，尽管不太高，但比过去明显提高；第二，ORR和DCR获益转化为生存获益。过去，索拉非尼治疗组对比对照组，OS只延长2.3个月；如今纳武利尤单抗二线治疗的mOS达到15.6个月，OS大大延长；第三，免疫治疗总体安全性良好。与化疗、靶向治疗不同，在CheckMate 040和KEYNOTE-224研究中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的总体安全性不错，毒性可预期，多为1-2级毒性，且毒性可管理可逆。
在肝癌治疗的研究发展上，尽管身处如今肿瘤治疗精准医学的时代，肝癌疾病的特殊性使得其精准治疗的道路依然漫长，仍需多学科合作，多种药物有计划地合理综合治疗。目前，PD-1抑制剂联合传统治疗，如化疗、放疗、靶向以及其它治疗的研究症状如火如荼开展，未来值得期待。
精细耕种，迈入免疫治疗2.0时代
迈入免疫治疗2.0时代，精准、联合和多样化是三大发展重点。我们希望能寻找到可以预测免疫治疗疗效和毒性的因子。在肺癌研究中，我们发现肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达可以预测疗效。在肝癌治疗上，目前研究证据不一，CheckMate 040研究分析未观察到PD-L1表达和疗效的关系。总体而言，肝癌免疫治疗疗效预测因子仍有待进一步研究，包括PD-L1表达、TMB、新抗原、LDH等。随着我们对肝癌发病机理和更多免疫治疗研究的开展，未来肝癌免疫治疗必会成为大势所趋。
注：目前，尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应证。
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