一种罕见疾病带来了新的癌症治疗新希望！
2017-10-26 佚名 全球肿瘤医生网
目前最有希望的治疗血液癌症的药物是蛋白酶抑制剂，但是这个药物有个尚未解决的问题——癌细胞会对其产生耐药性。但是现在ACS中央科学院的研究人员发现一种被称为NGLY1缺陷的罕见病可能是上述问题的相关机制。
目前最有希望的治疗血液癌症的药物是蛋白酶抑制剂，但是这个药物有个尚未解决的问题——癌细胞会对其产生耐药性。但是现在ACS中央科学院的研究人员发现一种被称为NGLY1缺陷的罕见病可能是上述问题的相关机制。
对于斯坦福大学的ChEM-H和HHMI研究所化学教授、资深作家Carolyn Bertozzi来说，这次研究的意义深远。“我心中充满感激，因为当我加入斯坦福大学ChEM-H和HHMI研究所的时候，我希望新的工作环境能够让我在医学和人类健康方面做出贡献。而令我没想到的是，这一切发生的这么快。这个故事要从一个病人开始讲起。”
她叫Grace Wilsey。
去战斗吧
Matt 和 Kristen Wilsey知道他们的女儿生病了，虽然她尚在子宫内，而且真正的挑战还在出生之后。Grace是紧急剖腹产出生的，那时她的心率很低。她的父亲Matt说：“她出生的时候太脆弱了，像贝壳在震动，而我也觉得我的生活无望了。但我只让痛苦的情绪持续了10分钟，然后告诉自己：好了，去战斗吧！”
八年前，Grace出生的时候，除了发育迟缓、癫痫、运动障碍等很多临床症状，他们甚至不知道自己要对抗的到底是什么。但是斯坦福大学的医生最终将她的疾病追溯到NGLY1基因的突变上，这种基因突变导致了一种名为N-聚糖酶1（N-glycanase 1）的蛋白质的改变，这也是NGLY1名字的由来。
机会来了
不幸的是，当时研究人员对NGLY1了解并不多。直到2012年医生才确定NGLY1缺陷为一种疾病。直到今天，只有37位NGLY1缺陷病人存在于世。而在Grace被确诊的时候，世界各地的确诊病例不到5个。
但幸好在20世纪90年代，已经有一位日本科学家研究过NGLY1这个酶，认为它是一个去糖基化酶，而这方面正是Carolyn Bertozzi的专长。Carolyn Bertozzi于2015年进入斯坦福大学工作，不久之后，有人推荐Matt Wilsey与她认识。那时Matt已经设立了Grace基金会用于研究他女儿的病，他希望Carolyn Bertozzi能够加入进来。
“缺失的蛋白质已经被鉴定出来，但是它的缺失如何导致患者的一系列症状还毫无头绪，几个月后，我向基金会提出停止这项工作，因为我没有什么进展。” Bertozzi说。但是随后，Bertozzi得到了另一位HHMI同事的提示，这使她在NGLY1研究中发挥了重要作用并提出了一个重要的想法——如何防止癌细胞对蛋白酶抑制剂类药物产生抗性。
罕见病具有广泛的影响
2016年3月，Bertozzi参加了一个学术会议，提示就是在那里出现的。在会议中，Bertozzi了解到了一个叫做Nrf1的分子。它在调节细胞内蛋白质及维持神经元健康中起到非常重要的作用，同时还负责限制蛋白酶抑制剂类癌症药物的有效性。当服用这类药物时，Nrf1过度活跃并抵消蛋白酶抑制剂的作用。Nrf1必须是活化状态才能有这类效果——Nrf1表面有一些糖分子能够阻止Nrf1活化，所以必须有酶去掉其表面的糖分子来使Nrf1活化。这个酶，正是NGLY1。这些是Bertozzi、她的研究生Frederick Tomlin和她的同事、博士后研究员Ulla Gerling-Driessen的共同研究成果。
Bertozzi团队发现，没有了NGLY1，Nrf1无法去除掉糖分子达到活化状态，这一发现可以解释NGLY1缺乏患者的一部分表现：不能产生NGLY1就无法活化Nrf1，钝化的Nrf1无法保护神经元和其他细胞的正常工作，从而导致多种临床症状。
尽管完全缺乏NGLY1具有灾难性的后果，但该团队认为，NGLY1的部分缺乏恰好足以防止Nrf1抵消蛋白抑制剂的作用——这可以帮助药物更有效。Bertozzi和Wilsey都认为，这些发现表明了研究NGLY1缺陷等罕见疾病的意义。
Bertozzi说：“解决这个疾病很难，但是我希望我的学生从我这里学到的知识可以用于建立治疗方法。即使不能帮助今天的病人，或者能够帮助明天的病人，或者是癌症患者。”
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