Diabetologia：E2f8和Dlg2基因对高血糖相关的胰岛素分泌受损有独立作用？
2020-07-28 MedSci原创 MedSci原创
胰岛素分泌减少导致高血糖和糖尿病，其中涉及一个复杂的病因，但是目前尚未被完全阐明。遗传易感性是细胞功能障碍和高血糖的关键因素，但相关基因尚未明确。
胰岛素分泌减少导致高血糖和糖尿病，其中涉及一个复杂的病因，但是目前尚未被完全阐明。遗传易感性是细胞功能障碍和高血糖的关键因素，但相关基因尚未明确。协同杂交(CC)是一个重组的近交系小鼠面板具有不同的遗传背景，允许鉴定与人类疾病相关的复杂性状基因。这项研究的目的是识别和鉴定与高血糖相关的基因。
使用一项无偏见的全基因组关联研究，我们检测了来自CC人群的53个基因独特的小鼠株的随机血糖和胰岛素敏感性。通过检测易感小鼠的糖耐量、胰岛素分泌、胰腺组织学和基因表达，研究高血糖易感定量性状位点(QTLs)的影响。在人胰岛中检测了候选基因的表达及其与胰岛素分泌的关系。利用RNA干扰研究了MIN6细胞中胰岛素分泌减少的机制。
在CC人群中观察到血糖水平和相关代谢特征(胰岛素敏感性和体重)的广泛变化。我们发现CC菌株的血糖升高不是由于胰岛素抵抗或肥胖，而是胰岛素分泌减少所致。胰岛素分泌缺陷与胰岛形态、细胞质量和胰腺胰岛素含量的异常无关。基因定位发现，7号染色体上的E2f8 (p = 2.19 x 10−15)和Dlg2 (p = 3.83 x 10−8)位点与高血糖易感性显著相关。使用同源小鼠精细绘制牵连区域表明，这两个位点在体内对胰岛素分泌有独立的影响。值得注意的是，我们的结果显示，E2F8和DLG2基因表达的增加与胰岛胰岛素分泌功能的增强相关。此外，MIN6细胞的功能缺失研究表明，E2f8通过atp敏感的K+通道依赖途径参与胰岛素分泌，导致Abcc8表达降低30%。同样，Dlg2基因表达的下调导致葡萄糖和非葡萄糖刺激下胰岛素分泌受损。
总的来说，这些发现表明E2F转录因子8 (E2F8)和disc large homologue 2 (DLG2)可调节胰岛素分泌。通过CC研究可以鉴定E2f8和Dlg2为与胰腺细胞胰岛素分泌减少相关的高血糖相关的新基因。综上所述，我们的结果提供了更好的理解胰岛素分泌的分子控制，并进一步支持使用CC资源来识别与人类疾病相关的新基因。
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