Nature子刊：曹义海/葛明华/黄萍/杨云龙发现米拉贝隆通过使脂肪组织整体棕色化表现出抗癌作用

恶性细胞的代谢重编程是癌症的标志，它依赖于增强的糖酵解代谢来支持其生长、侵袭和转移。然而，脂肪代谢对肿瘤生长的影响以及靶向脂肪代谢的药物开发在很大程度上仍未得到探索。

2023年11月22日，卡罗琳斯卡医学院曹义海、浙江省人民医院葛明华、黄萍及复旦大学杨云龙共同通讯在Nature Communications 发表题为“Mirabegron displays anticancer effects by globally browning adipose tissues”的研究论文，该研究展示了一种药物治疗范式，通过使脂肪组织棕色化来有效治疗各种类型的癌症。

米拉贝隆（mirabegron）是临床上用于治疗膀胱过度活动症的药物，在多种动物癌症模型中表现出强大的抗癌作用，通过脂肪组织棕色化发挥抗癌作用。解耦联蛋白1(脂肪组织中的关键产热蛋白)的基因缺失会减弱抗癌作用。同样，棕色脂肪组织负责非寒战性产热，而去除棕色脂肪组织会减弱米拉贝隆的抗癌活性。这些研究结果表明，米拉贝隆代表了一种具有独特机制的抗癌药物，可有效治疗多种癌症。

癌症作为一种代谢性疾病，显示出重新编程的代谢途径，以产生足够的营养物质、能量分子、代谢物和生长信号，以支持不断的生长和入侵。癌细胞优选使用糖酵解而不是氧化磷酸化，通过高葡萄糖摄取和乳酸产生来产生能量。有氧糖酵解也称为Warburg效应，表示几乎所有癌细胞都利用增殖代谢。因此，通过开发药物抑制剂来靶向有氧糖酵解为癌症治疗提供了一种有吸引力的方法。许多临床前和早期临床研究已经证明了抗糖酵解药物的有效性。

脂肪组织是人体中最大的组织成分之一，通过以脂滴形式储存过多的能量或通过脂肪分解消耗能量来维持能量平衡。成人白色脂肪组织（WAT）储存过多的能量，并根据代谢状态进行无情的膨胀和收缩，而棕色脂肪组织（BAT）主要通过产热代谢消耗能量。在寒冷暴露、特定药物治疗、特殊饮食和病理条件下，WAT经历表型和代谢重编程，成为棕色样组织，即棕色化WAT。棕色化WAT中的脂肪细胞含有减少的脂滴、增加的线粒体含量和较小的脂肪细胞，这些类似于代谢活跃的BAT脂肪细胞。越来越多的研究证据表明，激活BAT和棕色化WAT是一种有效的能量消耗方式，有利于改善代谢紊乱。BAT和WAT棕色化涉及交感神经β3肾上腺素能受体(β3-AR)的激活。

活化的褐变脂肪细胞，尤其是BAT中的脂肪细胞，显示出高糖摄入、大量褐变标志物的表达和线粒体内容物。特别是，解偶联蛋白1（UCP1）是一种位于线粒体内膜的线粒体载体蛋白，也是非颤抖产热（NST）的关键蛋白，在活化的BAT和褐变WAT的脂肪细胞中高表达。尽管褐变脂肪组织中葡萄糖摄取显着增加，但葡萄糖参与产热需要进一步研究。

除了驱动产热作用外，冷暴露是通过BAT激活和能量消耗抑制实体瘤生长的有效方法，这为癌症治疗提供了一个独特的概念。尽管各种研究表明，冷诱导的产热对葡萄糖稳态有显着影响，但大多数动物研究是在4 °C的寒冷暴露下进行的，这种情况在临床环境中无法长时间维持。在人类中，似乎有许多因素会影响寒冷诱发的NST，因此很难确定适合冷疗的温度。这促使研究了除感冒外其他临床相关BAT激活方法的抗癌功效。

目前，还没有关于BAT活化药物抗癌活性的报道。此外，这些药物是否具有与冷暴露相同的机制和作用，也没有探索。

米拉贝隆（mirabegron）是第一种被批准用于治疗人类膀胱过度活动症的临床β-3激动剂。通过正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)增强对¹⁸F-FDG的摄取，米拉贝隆长期治疗可显著增加人体棕色脂肪组织。在不改变体重和身体成分的情况下，米拉贝隆治疗组的静息能量消耗(REE)高于对照组。重要的是，长期米拉贝隆治疗可增加胰岛素敏感性和葡萄糖利用。这些人体研究支持通过β3-AR激活BAT治疗代谢性疾病的观点。

高糖喂养消除了mirabegron诱导的肿瘤抑制作用（图源自Nature Communications）

该研究提出了一种独特的抗癌治疗概念，即通过药物诱导脂肪组织棕色化。在几种小鼠癌症模型中，研究提供了令人信服的证据，证明米拉贝隆对各种癌症显示出广泛而有效的抗癌作用。米拉贝隆的抗癌作用完全依赖于脂肪组织的棕色化。小鼠Ucp1基因缺失或手术去除脂肪库均可消除肿瘤抑制作用。

基于这些发现，研究定义了一种通过促进脂肪组织棕色化的抗癌药物范式。综上所述，这项研究提出了通过改变癌症宿主整体代谢的药物来治疗癌症的独特概念。这种治疗模式采用棕色化脂肪的NST机制，而不直接靶向肿瘤。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-43350-8.