好文推荐 | 肌张力障碍的遗传学研究进展

摘要：肌张力障碍是一种以持续或间歇性的肌肉收缩导致不自主地异常运动或姿势的运动障碍病，按照病因学可分为遗传性、获得性和特发性。而遗传性肌张力障碍被列入我国第一批121种罕见病目录中。遗传性病因复杂，尤其是近几年发现了大量肌张力障碍相关的新基因，包括HPCA、KCTD17、COL6A3、KMT2B、VPS16、VPS41、VPS11、AOPEP、EIF2AK2、ADCY5、GNAO1、GNB1、TBCD、CACNA1B、DNAJC12、SLC18A2、SQSTM1、IRF2BPL、YY1等基因，临床表型和基因型的关系复杂，临床认知不足，本文拟对此进行综述，以提高临床医师的临床诊疗能力。

肌张力障碍（dystonia，DYT）是一种罕见的运动障碍病，其特征是持续或间歇性的肌肉收缩导致不自主地异常运动或姿势。肌张力障碍可以是孤立的神经系统表现（单纯型肌张力障碍），也可以合并其他运动障碍，如肌阵挛或帕金森病（复合型肌张力障碍），也可以合并其他神经系统或全身症状（复杂型肌张力障碍）。肌张力障碍的病因可以分为遗传性、获得性和特发性。遗传性病因较为复杂，自1994年首次发现肌张力障碍的第一个致病基因三磷酸鸟苷环化水解酶1（GCH1）导致常染色体显性遗传性多巴反应性肌张力障碍以来，已经鉴定出一系列导致肌张力障碍的致病基因，如引起儿童早发型全身扭转型肌张力障碍的基因TOR1A（DYT1）、发作性非运动诱发性运动障碍的基因PNKD（DYT8）、发作性持续运动诱发性运动障碍的基因SLC2A1（DYT9）、发作性运动诱发性运动障碍的基因PRRT2（DYT10）、肌阵挛性肌张力障碍的基因SGCE（DYT11）、混合型肌张力障碍的基因THAP1（DYT6）、快速起病的帕金森-肌张力障碍综合征的基因ATP1A3（DYT12）、颅颈部肌张力障碍的基因ANO3（DYT24）、原发性扭转性肌张力障碍的基因GNAL（DYT25）等。由于上述基因发现以来，已有20~30年，报道病例数较多，临床医师已掌握这些疾病的临床特征，以及既往文献有所描述，如TOR1A基因变异导致的儿童早发型全身扭转型肌张力障碍，如果不采取脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）手术治疗，患者将进行性发展，20岁前往往进展为严重残疾；GCH1基因变异导致常染色体显性遗传性多巴反应性肌张力障碍，有晨轻暮重的特点，既可以表现为典型的肌张力障碍表现，也可以表现为帕金森综合征和痉挛性截瘫的表现，对小剂量左旋多巴有奇效；PRRT2基因变异导致的发作性运动诱发的肌张力障碍，发作持续数秒或数分钟，间歇期正常，对小剂量卡马西平有奇效。因此，本文不再赘述这些基因变异导致的肌张力障碍。而随着分子遗传学手段的进步，越来越多的新基因发现与肌张力障碍相关，主要涉及多巴胺能递质合成、多巴胺神经元功能、线粒体功能、重金属离子沉积、钙通道和钙稳态、氧化应激、突触功能等，由于病例数较少，临床认识不足。因此，本文将近几年鉴定的肌张力障碍相关新基因进行概述。

1 肌张力障碍相关新基因及表型

1.1  HPCA

Hippocalcin（HPCA）编码海马钙结合蛋白，是一种参与感知胞质钙离子水平和调节电压依赖性钙钾通道活性的蛋白质，在纹状体中高表达，其主要功能是调节突触可塑性和神经元兴奋性。2015年，Charlesworth等人在一个西班牙系犹太人家系和一名斯里兰卡裔患者中鉴定出了HPCA双等位变异（也被命名为DYT2）。患者表现为单纯型肌张力障碍，主要累及四肢和颅颈部。随后Atasu等人在两个土耳其近亲家族中鉴定出了HPCA纯合截短突变，患者表现为更严重的疾病表型，包括明显累及球部的全身型肌张力障碍，并伴有热性惊厥和神经发育迟缓，进一步证实了HPCA在肌张力障碍中的致病作用。最近的功能研究表明HPCA基因变异引起功能丧失，导致钙离子信号通路紊乱。

1.2  KCDT17

Potassium channel tetramerization domain-containing 17（KCTD17）编码一种在纹状体中高表达的参与将其他蛋白质靶向泛素-蛋白酶体系统的蛋白质。其参与突触后多巴胺能传递的基因的过度表达，功能研究显示基因变异导致内质网依赖性钙信号异常。KCTD17杂合突变p.Arg145His在两个不相关的欧洲家族的8个受试者中被发现，表现为肌张力障碍和肌阵挛的组合（也被命名为DYT26）。与SGCE相关的肌阵挛性肌张力障碍不同的是，KCTD17突变携带者表现为进行性颅部明显受累的全身型肌张力障碍，其肌阵挛轻微，不致残。随后又发现了另外2例携带KCTD17新发剪接位点突变的病例，表现出相似的临床特征，但与携带p.Arg145His变异的病例不同，剪接位点突变的患者的表型可能更为严重，如存在运动和认知发育迟缓。最近在1例成人发病的家族性肌阵挛性肌张力障碍患者发现了另一罕见KCTD17错义突变p. Leu77Ile，患者表现为先天性外展型痉挛性构音障碍和喉部肌阵挛。这些研究表明KCTD17突变可能在儿童和成人发病的患者中均发挥作用。

1.3  COL6A3

Colla-gen VI alpha-3（COL6A3）编码胶原Ⅵ α-3，此前报道与乌尔里希肌营养不良症有关。COL6A3功能丧失斑马鱼模型中的表型表明存在轴突靶向机制的缺陷等神经发育缺陷。近年研究发现其双等位突变也可导致隐性遗传的早发性节段型肌张力障碍（也被命名为DYT27）。2015年，来自三个德国家系的5例早发性肌张力障碍患者被鉴定出携带COL6A3双等位基因变异，患者表现出极强的临床异质性，从局灶型颈部肌张力障碍到影响喉部和下颌的严重全身型张力障碍。值得注意的是所有患者都至少携带一个位于41或42外显子的突变，该突变编码C端蛋白结构域。随后研究同样证实了COL6A3双等位基因变异在隐性遗传的肌张力障碍中的作用及其相关的白质微结构损害。

1.4  KMT2B

Histone-lysine N-methyltransferase 2B（KMT2B）编码赖氨酸特异性组蛋白甲基转移酶2B，紊乱的组蛋白修饰和染色质状态可能参与了肌张力障碍的发病机制。KMT2B的致病突变（包括截短突变和错义突变）也是引起早发性全身型肌张力障碍的常见致病基因（也被命名为DYT28），可能占早发性全身型肌张力障碍的10%，但需要进一步验证。患者可伴有智力残疾、小头畸形、精神症状、面部畸形或皮肤病变等其他症状，常常被误诊为脑瘫。大多数突变是新发突变，但也有少见的呈常染色体显性遗传及不完全外显。KMT2B突变值得注意的是，包括KMT2B基因在内的19q13染色体拷贝数变异的患者也会出现肌张力障碍。KIMT2B相关肌张力障碍对DBS治疗具有良好反应。

1.5  VPS16/VPS41/VPS11

Vacuolar protein sorting-associated protein 16 homolog（VPS16）、Vacuolar protein sorting-associated protein 41 homolog（VPS41）及Vacuolar protein sorting-associated protein 11 homolog（VPS11）编码同型融合和空泡蛋白分选（HOPS）复合物的亚基，这是自噬体与溶酶体融合所必需的高度保守的复合物。最近的研究报道了携带VPS16功能缺失杂合变异在肌张力障碍患者中的致病作用（也被命名为DYT30），包括中止突变、移码突变、剪接位点变异以及全基因缺失。对一组携带VPS16变异的肌张力障碍患者进行家系共分离研究显示，VPS16变异可由患病父母遗传而来，也可以是新发突变，或由健康的父母遗传而来，呈现不完全外显的特点。临床表现通常为进行性早发单纯型肌张力障碍，主要累及颅颈部和上肢，并伴有明显的扩散趋势。约1/3携带VPS16变异的患者有神经精神症状和智力障碍。携带VPS16变异的患者的头部MRI可能有异常发现，如铁沉积于苍白球，或者中脑和齿状核。此外，有研究报道了1例来自近亲结婚家庭的携带VPS16纯合功能缺失错义突变的青少年起病的肌张力障碍患者，提示其也可导致常染色体隐性遗传性肌张力障碍。最近研究发现VPS41双等位功能缺失突变可导致伴整体发育迟缓及小脑萎缩的复杂型肌张力障碍；VPS11双等位变异可导致成人发病的全身型肌张力障碍。电镜研究显示，携带VPS16和VPS41变异的肌张力障碍患者的成纤维细胞出现了提示溶酶体功能障碍的空泡样改变，证实了HOPS复合物在肌张力障碍发病中的关键作用。

1.6  AOPEP

AOPEP编码氨基肽酶O（AP-O），是一种锌依赖性氨基肽酶，属于金属蛋白酶M1家族。AP-O广泛表达于成人和产前胎儿脑中，据推测，AP-O与另一种脑表达的M1氨基肽酶亮氨酸-胱氨酸氨基肽酶一样，在突触发生、神经保护和神经发育中发挥作用。AOPEP最近被鉴定为是一种新的常染色体隐性遗传性肌张力障碍的致病基因（也被命名为DYT31）。携带AOPEP双等位基因的患者表现为进行性全身型肌张力障碍，主要影响上肢和下肢，并累及面部和颈部。笔者团队的相关研究发现，AOPEP双等位基因还可导致单纯局灶型颈部肌张力障碍。

1.7  EIF2AK2

Eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 2（EIF2AK2）编码真核翻译起始因子2α激酶2（PKR），该激酶磷酸化真核翻译起始因子2α（eIF2α），从而协调细胞应激反应。PKR也可以被PRKRA（蛋白干扰素诱导的双链RNA依赖蛋白激酶激活因子A）调节，而PRKRA是另一个肌张力障碍的已知基因。最近的研究发现EIF2AK2也是早发性全身型肌张力障碍的致病基因之一，可呈常染色体显性或隐性方式遗传。患者除全身型肌张力障碍表现外，还可伴有其他神经系统表现，如智力障碍和痉挛。最近研究报道EIF2AK2相关全身型肌张力障碍对DBS治疗具有良好反应。

1.8  ADCY5

Adenylate cyclase 5（ADCY5）编码负责cAMP合成的腺苷酸环化酶5，该酶在信号传导中发挥作用，并在功能上与Gαolf相关。2012年在一个患有运动障碍和面部肌张力障碍的家庭中发现了ADCY5基因突变。2015年在一个舞蹈病和肌张力障碍家庭中再次发现了ADCY5基因突变。此后，ADCY5基因也被认为是引起肌张力障碍的致病基因。常为新发突变，集中在编码该蛋白C1或C2结构域的区域内，具有极强的临床异质性，包括儿童期发作的阵发性或持续性舞蹈和/或肌张力障碍，或发育迟缓。咖啡因对ADCY5相关的运动障碍具有较好疗效。

1.9  GNAO1

Guanine nucleotide-binding protein G（o） subunit alpha（GNAO1）基因与GNAL和GNB1类似，也编码G蛋白的一个亚基（G蛋白α O1亚基），因此在信号传导中起作用。目前报道了多例GNAO1突变携带者，大多为新发突变，主要临床特征为出生后1个月内出现症状，伴有中枢性张力低下、发育障碍或癫痫发作。在出生后的第一年，几乎所有患者都会出现运动障碍，包括肌张力障碍和舞蹈症。部分患者采用了双侧Gpi-DBS治疗，有效减少了运动过多症状并防止了进一步的多动危象，因此DBS可作为此类患者的治疗选择。

1.10  GNB1

Guanine nucleotide-binding protein G（I）/G（S）/G（T） subunit beta-1（GNB1）编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基（G蛋白β1亚基），其新发突变已在一系列伴有肌张力不全、癫痫发作和肌张力障碍的神经发育障碍患者中被鉴定为致病突变。值得注意的是，几乎所有GNB1突变都位于6和7号外显子，即聚集在与G蛋白α亚基和各种下游效应子相互作用的结合区域。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白形成由α、β和γ亚基组成的异源三聚体复合物，在GNAL和ADCY5等信号传导中发挥作用。有研究报道携带GNB1突变表现为肌阵挛性肌张力障碍的患者对DBS治疗具有良好反应。因此，临床实践中对该类患者如果药物治疗无效，也可以尝试DBS治疗。

1.11  TBCD

Tubulin-folding cofactor D（TBCD）基因编码微管蛋白折叠辅助因子D，近来在两个近亲家庭的四名患者中发现了该基因的纯合错义突变。患者表现为婴儿期发病的神经退行性疾病，其特征包括1~2岁时发育里程碑缺失、癫痫发作、获得性小头畸形和肌张力障碍。TBCD编码的分子是α-/β-微管蛋白异源二聚体重新组装所必需的，小鼠模型中证实TBCD对发育中的小鼠脑皮质细胞增殖和径向迁移具有重要作用。值得注意的是，另一已知的肌张力障碍基因TUBB4A编码β-微管蛋白。由于目前病例数尚少，仍需在复杂型肌张力障碍患者中进一步验证TBCD突变的致病作用。

1.12  CACNA1B

Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1B（CACNA1B）编码神经元电压门控钙离子通道CaV2.2，可调节神经突触的兴奋性和抑制性递质释放。Groen等人在2015年从一个3代的常染色体显性遗传的肌阵挛性肌张力障碍的荷兰家系中共分离出CACNA1B的错义变异（R1389H）。Cocos等人随后在单纯型局灶型肌张力障碍患者中也发现了CACNA1B的罕见变异。然而，另一项重复研究发现大样本的肌张力障碍病例和健康对照中R1389H变异位点的频率无显著差异，未能证实该位点在肌张力障碍中的致病性作用。此外，CACNA1B的双等位基因变异最近被发现与癫痫性脑病、神经发育障碍、运动增多性运动障碍有关。

1.13  DNAJC12

DnaJ homolog subfamily C member 12（DNAJC12）属于热休克共伴侣家族，可能通过与黑质纹状体多巴胺能神经元酪氨酸羟化酶的直接作用参与多巴胺生物合成。该基因的双等位基因功能缺失突变被证明会导致发育迟缓、高苯丙氨酸血症和肌张力障碍，并对四氢生物蝶呤和左旋多巴有良好的反应。DNAJC12与多巴反应性肌张力障碍之间的联系随后被其他研究小组证实。

1.14  SLC18A2

Synaptic vesicular amine transporter（VMAT-2）（SLC18A2）编码囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2），它将单胺类神经递质储存到囊泡中，直到它们被释放到突触间隙中。在一个大家庭中，SLC18A2的纯合突变被发现与婴儿发病的肌张力障碍-帕金森病有关。随后的报道进一步证实了SLC18A2双等位突变的表型，除肌张力障碍，患者还可伴有发育迟缓、张力低下、动眼危象和自主神经系统受累（体温失调/出汗、多涎和胃肠运动障碍）等。值得注意的是，患者对多巴胺受体激动剂治疗具有显著且长期的疗效，但对左旋多巴则效果不佳。

1.15  SQSTM1

Sequestosome-1（p62）（SQSTM1）编码p62，这是一种在自噬调节中起关键作用的支架蛋白。最近，Haack等人报道了来自四个家庭的九名携带SQSTM1双等位功能丧失突变的患者表现为儿童期发病的肌张力障碍、共济失调、认知能力下降和凝视性麻痹等神经退行性疾病的特点。来自另外5个家族的15名携带SQSTM1双等位基因截断突变的患者也有类似表型，其中一些患者还有自主神经系统受损或性腺功能减退的表现。头部MRI可以正常，也可以呈现轻度小脑萎缩。

1.16  IRF2BPL

Interferon regulatory factor 2 binding protein like（IRF2BPL）编码一个转录因子，也被认为可作为E3泛素连接酶。它在人类疾病中的作用最早是由Marcogliese等人确定的，他们在7例以发育倒退、语言丧失和癫痫为特征的神经发育障碍患者中描述了该基因的突变。随后，多个研究描述了IRF2BPL突变携带者表现为肌张力障碍伴有不同程度的癫痫发作、痉挛或慢扫视。电镜显示存在提示溶酶体功能障碍的异常表现。

1.17  YY1

Transcriptional repressor protein YIN-YANG-1（YY1）编码蛋白质阴阳1，这是一种在神经元发育中起重要作用的锌指转录因子。最近有研究表明，YY1与THAP1（DYT6）的致病基因存在相互作用，在中枢神经系统髓鞘形成中起关键作用。第一个被描述的携带YY1致病突变的患者是1例智力障碍患者。随后，另一篇研究报道了23例表现出智力障碍伴其他合并症的复杂表型，包括宫内生长受限、颅面畸形和先天畸形。其中2例患者表现出了进行性肌张力障碍。最近的1篇研究报道了1例表现智力受损和复杂运动障碍的患者，包括共济失调和伴有明显的喉部受累的全身型肌张力障碍。随后另一项研究报道了携带YY1突变表现为单纯型全身型肌张力障碍的患者，其口下颌肌肉受累明显，并对DBS治疗具有良好反应。

2 展望

携带这些新基因的病例数仍较少，基因型和表型的研究受到一定程度的限制，因此仍然需要加大这方面的研究力度。此外，仍有很大一部分肌张力障碍患者无法找到相关基因，这表明有更多的肌张力障碍相关基因仍有待鉴定。因此家系收集和大队列的建立，对于发现新基因具有重要作用。新机制的阐明也为新的靶向药物开发带来希望。

3 总结

近年来多个与肌张力障碍相关的基因被鉴定，相关基因主要涉及自噬-溶酶体通路、钙离子信号通路、转录因子、多巴胺生物合成通路、轴突形成、核苷酸代谢、微管蛋白、组蛋白修饰等通路。肌张力障碍遗传学研究的进展极大的丰富和提升了对肌张力障碍病因及发病机制的认识，促进了对肌张力障碍这一大类疾病的精准分型及治疗。

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