MD：利用PET成像观察皮质基底综合征生存患者脑内的Tau蛋白病理
2023-04-08 brainnew神内神外 网络 发表于上海
18F-florzolotau能够有效显像CBS患者脑中tau蛋白的存在及病理分布模式，基于18F-florzolotau的影像标志物能更准确追踪疾病进展
皮质基底变性(corticobasal degeneration,CBD)是一种罕见的神经退行性tau蛋白病，其最常见的临床表现是皮质基底综合征(corticobasal syndrome,CBS)，特征是脑部的皮质和基底神经节呈现单侧或非对称的功能失调，致使患者出现非对称进行性肢体失用、肌张力障碍、认知障碍等。目前CBD的确诊只能靠尸检患者大脑内的细胞缠结内有大量4-R tau蛋白来证实；此外从病理上，CBS可能会被判断是进行性核上性麻痹（PSP）、阿尔茨海默病（AD）、TDP-43相关的额颞叶变性（FTLD，非tau蛋白病）等，因此要能够从CBS患者的症状可靠地预测CBD的病理发展，医学上仍相当困难。
近年来，运用正电子发射断层扫瞄（PET)来显像tau病理生存患者脑中的tau蛋白聚积物获得越来越多的支持。尽管这个方法被期待能发挥诊断神经退行性疾病的价值，但迄今，临床上并没有证实有效的神经显影方法，成像活体病人脑部有关CBD的tau病理。
在复旦大学附属华山医院神经内科和核医学科/PET团队之前的研究中通过使用18F-florzolotau这个第二代tau放射性示踪剂的PET成像，能够从视觉上突出那些造成广泛认知或行动异常的tau蛋白疾病在脑部的分布区位，来辅助辨识tau病理。但这个示踪剂是否具备分辨CBS的能力？甚至其他tau蛋白病理是否存在组间的差异的问题，仍未回答。因此，在本研究中，我们使用18F-florzolotau PET成像评估CBS患者活体大脑中的tau病理模式，并检查是否与其他tau病理障碍存在差异。我们还评估了区域摄取与功能严重程度和临床运动障碍不对称性的关系。
本研究自2020年7月至2022年7月，期间入组20名在复旦大学华山医院神经内科运动障碍门诊就诊、且符合国际运动障碍协会PSP诊断标准和Armstrong临床CBS诊断标准的CBS患者，，其他三个研究组分别为：认知健康对照组(HCs; N = 20)，阿尔茨海默病患者(AD; N= 20)，进行性核上性麻痹-理查德森综合征患者(PSP-RS；N = 16)。
所有被试组人员均进行18F-florzolotau PET成像， 并对所有CBS患者的脑脊液(CSF)中β-淀粉样蛋白生物标志物水平进行量化。18F-florzolotau的摄取量则采用标准化摄取值比值（SUVR）评估。研究选择了14个皮质兴趣区域(Regions of Interest, ROIs)和8个皮质下ROIs，包括双侧中央前回、中央后回、辅助运动区(SMA)、额叶皮层、顶叶皮层、颞叶皮层，枕叶皮层，双侧壳核、苍白球(GP)、丘脑底核(STN)和红核(RN)等。
图1所示 皮质基底综合征患者(CBS)，阿尔茨海默病患者(AD)，进行性核上性麻痹-理查德森综合征患者(PSP-RS)和认知健康控制组(HC) 的18F-florzolotau空间结合模式。
垂直虚线的左侧和右侧分别显示了个体和群体的比较图像。(A) 64岁女性，淀粉样阳性CBS(病程，8个月)；(B)一名63岁的女性患者，淀粉样阴性CBS(病程，54个月)；(C)一位66岁的女性AD患者(病程，12个月)，1例60岁女性，患有PSP-RS( 60个月)，一位63岁女性认知正常。（D）与认知健康组对照，CBS患者，对侧中央前回、SMA和基底神经节的18F-florzolotau摄取明显增加。(E)当CBS患者与AD患者比较时，前者的特点是18F-florzolotau信号在皮层大部分区域的较低；相反，在对侧中央前回、SMA和皮层下区域观察到较高的示踪剂滞留。(F)与PSP-RS患者相比，CBS患者皮质下区域的信号较低，主要在对侧。
本研究通过使用18F- florzolotau示踪剂的 PET成像来分析CBS生存患者大脑中tau蛋白堆积物的空间分布，不但将观察到的信号与其他tau病变中发现的信号进行比较之外，还关连上了疾病严重程度和临床上不对称性与18F-florzolotau的摄取模式。在此，我们强调此次研究的三个主要发现：首先，与HCs相比，CBS患者在皮层(即中央前回、中央后回和SMA)和皮层下(即GP、STN和RN)区域均表现出18F-florzolotau信号增加（图1）。这见于淀粉样蛋白呈阴性或阳性的患者。其次，CBS患者脑内18F-florzolotau信号的分布和强度与AD和PSP-RS患者中观察到的不同（图2）。
在等待更大列队的独立实验确认之前，这些发现表明18F- florzolotau PET有潜力作为影像生物标志物对tau蛋白病变患者进行鉴别诊断。最后，18F-florzolotau累积在中央前回、壳核和GP的不对称样式可与CBS患者运动障碍损害严重度的不对称性的情况一一对应（图3）。
图2所示 皮质基底综合征(CBS)、阿尔茨海默病(AD)和进行性核上性麻痹-理查德森综合征(PSP-RS)患者18F-florzolotau摄取的脑区差异。
(A)在CBS、AD和PSP-RS患者的不同皮层(C)和皮层下(S)区域观察到的阳性(黄色)和阴性(灰色)分布。(B)基于18F-florzolotau PET成像数据和脑脊液淀粉样蛋白生物标志物的阳性结果的个体分布。
图3所示 18F-florzolotau摄取与临床症状的关系。
(A)中央前回(r = 0.466, P = 0.039)，(B)壳核(r = 0.687, P = 0.001)，(C)苍白球(r = 0.753, P < 0.001)与根据运动障碍社会统一帕金森病评定量表(MDS UPDRS)评分计算的运动不对称指数（ASI）呈正相关。三名CBS患者在基线评估后1年接受18F-florzolotau正电子发射断层扫描(PET)随访。(D)在基线18F-florzolotau PET阳性的64岁女性患者随访时示踪剂摄取增加。(E)与18F-Florzolotau PET阳性的59岁女性患者的基线值相比，随访时示踪剂摄取没有显著增加。(F)在基线18F-Florzolotau PET结果为阴性的70岁女性患者随访时未观察到示踪剂摄取。
总而言之，18F-florzolotau能够有效显像CBS患者脑中tau蛋白的存在及病理分布模式，基于18F-florzolotau的影像标志物能更准确追踪疾病进展。借助18F-florzolotau 正电子发射断层扫瞄来实现在体疾病病理分布的可视化，对CBS的早期诊断与鉴别、疾病严重程度评估与病况预测有较高的临床应用价值。然而，这个研究仍需要获得长期的数据和临床病理验证，以进一步了解其重要性。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/mds.29338
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