好文推荐 | 阿尔茨海默病重复经颅磁刺激治疗的研究进展

摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种起病隐匿且进行性发展的慢性神经系统退行性疾病，以记忆障碍、语言功能障碍为主要症状。目前AD发病机制尚不明确，药物治疗AD尚未取得良好效果，这迫使我们寻找治疗AD的新方法。现有研究表明重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗可以改善AD患者的认知能力、神经精神症状等临床表现，这为AD患者的治疗提供了新的思路。探索其改善AD患者临床表现背后的机制，也有助于我们进一步了解AD的发病机制。本文整理了AD患者的病理变化及临床表现特点，同时总结rTMS治疗AD的研究进展，以期为探索AD的发病机制及治疗提供新思路。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆症类型，其特征是认知功能在多个领域的渐进性损害，包括记忆、语言、情感、执行能力，并最终影响独立生活的能力。根据认知障碍的程度，阿尔茨海默病分为临床前期、轻度期和痴呆期。最初和最常见的症状是发作性短期记忆丧失，之后是解决问题、判断、执行等能力受损。在早期阶段，执行能力的损害从轻微到严重不等，其次是语言障碍和视空间能力受损。神经精神症状如淡漠、躁动等在中晚期常见。

1 阿尔茨海默病的发病机制

AD典型的病理特征为细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ） 沉积形成的老年斑（senile plaques，SPs）和细胞内Tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维缠结。目前，AD的发病机制尚不明确，本文将从Aβ的异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症等方面介绍AD可能的发病机制。

1.1 Aβ异常沉积

Aβ在AD的病程中发挥重要作用，Aβ的异常沉积导致脑内大量老年斑形成，其可以直接作用于神经元，产生毒性作用，也可以激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞，产生炎症因子并诱导神经系统的慢性炎症反应。激活的小胶质细胞在AD的早期可以吞噬突触。有两种Aβ聚合物直接作用于斑块的形成和诱导的神经毒性：Aβ40和Aβ42。Aβ40/Aβ42的聚集导致离子通道阻塞，钙稳态改变，线粒体氧化应激增加，能量代谢和葡萄糖调节减弱，从而导致神经健康恶化，最终导致神经细胞死亡。

1.2 Tau蛋白过度磷酸化

某些类型神经元的异常Tau病变是散发性阿尔茨海默病发病机制的关键。这些Tau病变将持续到阿尔茨海默病的终末期，不会得到缓解。当Tau蛋白与释放的激酶接触时，它会被过度磷酸化。它的过度磷酸化导致其被低聚。小管亚基分解后转换成大块的Tau丝，进一步聚集成神经纤维缠结（NFTs）。这些NFTs在神经元细胞质和突起中是纤维状的、高度不溶性的斑块，导致神经元之间通信和信号处理的异常，最终导致神经元凋亡。

1.3 神经炎症

神经炎症在AD发病的早期起着关键作用，是整个AD病程中最早改变的病理机制之一。小胶质细胞和星形胶质细胞是神经炎症的关键细胞。在生理条件下，它们对神经传递和突触稳态很重要。在AD中参与神经炎症的主要是小胶质细胞。研究表明，小胶质细胞具有许多生理上的、非炎症性的功能，这些功能对成人中枢神经系统的发育和神经可塑性的调节至关重要。突触可塑性是突触连接强度在神经活动过程中的可调节性，即突触结构和传递效能的改变。结构改变包括形态结构的改变、新连接形成、新突触成熟等；传递效能改变即突触间传递效率提高或者抑制，包括长时程增强（long term potentiation，LTP）和长时程抑制（long term depression，LTD）。现有研究表明，在AD患者及AD小鼠模型中均存在突触可塑性的损伤。

2 重复经颅磁刺激与阿尔茨海默病的临床研究进展

2.1 rTMS与AD概述

据估计，目前65岁及以上的美国人有650万患有阿尔茨海默症。到2060年，这一数字可能会增加到1 380万；我国65岁及以上人群痴呆患病率为5.14%，轻度认知障碍患病率高达20.8%，据此推算，我国老年人群中约有800余万痴呆患者，约2 500万轻度认知障碍患者。AD已成为全球重要的公共卫生问题。据2019年《世界阿尔茨海默病报告》，全球AD患者人数已高达5 000万，预计2050年将增加至15 200万。美国食品药物管理局（FDA）批准了6种治疗AD的药物。其中5种治疗方案——多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及美金刚与多奈哌齐联合使用——可以暂时改善AD的症状，但不能改变AD潜在的大脑变化及疾病的进程。

rTMS是一种新的治疗手段，是指在同一刺激部位连续发放相同强度的脉冲，利用短暂、重复的高强度脉冲磁场作用于大脑特定区域来调节神经活动，可通过电磁感应诱导神经元超极化或去极化。

2.2 rTMS对AD患者的治疗效果

2.2.1 rTMS对AD患者认知功能的治疗效果  研究表明，轻、中度AD患者在4周高频rTMS结合认知训练治疗后即刻及治疗结束4周后患者相关量表评分和认知能力均有显著改善。此外，研究表明，rTMS联合认知训练对患者认知能力的改善效果要优于单独的认知训练。然而，Meta分析表明，认知训练与高频rTMS联合使用并不比单独使用高频rTMS效果更好。Li的研究不仅表明高频rTMS治疗可以改善患者的认知能力，还在治疗前后测量了反映皮质可塑性的运动诱发电位（MEP），证实了AD患者的认知改善与皮质可塑性的改善有关。最近的一项Meta分析表明，高频和低频rTMS均可改善AD患者的认知能力。

2.2.2 rTMS对AD患者神经精神症状的治疗效果  研究表明，AD患者经过rTMS治疗后，神经精神症状相关量表评分改善。2020年一项Meta分析包括10项研究，其中7项研究涉及AD患者。分析结果表明，rTMS能够在治疗后的早期改善AD患者的精神行为症状。

先前的研究共同证实了rTMS在治疗AD方面的潜力。然而，即使是rTMS对AD的治疗效果已被多项研究证实；其作用机制尚不完全清楚，制约了该技术在临床中的应用。

表1为重复经颅磁刺激治疗与阿尔茨海默病的临床研究进展总结。

3 rTMS与AD的基础研究进展

3.1 rTMS可以减少Aβ沉积

Lin的研究证明rTMS治疗显著减少了内侧前额叶皮质和海马背侧神经元内的Aβ沉积。这一数据表明，rTMS治疗有效缓解了5xFAD小鼠脑内病理的Aβ沉积。进一步探讨rTMS减少Aβ沉积的机制发现，rTMS可提高脑膜淋巴系统的引流效率。脑引流机制已被提出在大脑清除Aβ中发挥重要作用，而脑膜淋巴管的损伤被认为加重了Aβ在AD脑内的积累。

在Chen的研究中，认为rTMS减少Aβ沉积的机制可能与β连环蛋白信号通路的激活有关。该研究证明了在Aβ1-42制备的小鼠模型中，GSK-3β、p-Tau、p-β-连环蛋白水平上升，这将导致脑内β-连环蛋白信号通路受到抑制，而在rTMS治疗之后，上述3个指标水平下调，p-GSK-3β、Tau、β-连环蛋白水平上升，证明了rTMS对小鼠β-连环蛋白信号通路的激活作用。Aβ是由APP在酶的分解下产生的，另一研究检测了Aβ及APP在小鼠海马中的表达。结果显示，rTMS治疗显著降低了Aβ和APP的表达。

综上，rTMS治疗可通过提高脑膜淋巴系统清除效率、激活β-连环蛋白信号通路、降低Aβ相关基因表达达到减少Aβ沉积的作用，改善AD脑内的神经健康。

3.2 神经炎症激活受抑制

3.2.1 抑制小胶质细胞的激活IBA-1为反应性小胶质细胞的标记物，一项研究通过检测IBA-1的蛋白水平，以确定海马区域的神经炎症反应。在AD组，海马齿状回（DG）存在大量的Aβ沉积，小胶质细胞激活。rTMS治疗后，AD-rTMS组DG区、皮质内Aβ沉积和IBA1荧光强度降低，提示rTMS通过减少Aβ斑块沉积抑制小胶质细胞活性。

3.2.2 直接抑制神经炎症因子表达  小胶质细胞的激活导致促炎细胞因子的释放，如TNF-α和IL-6，从而导致神经元损伤。因此，研究人员进一步检测TNF-α和IL-6在海马和皮质中的表达。实验结果表明，rTMS治疗降低了IL6和TNF-α等促炎细胞因子的水平。也就是说，rTMS抑制了促炎细胞因子的释放，改善了脑环境，为缓解AD的病理症状提供了良好的基础-。

3.2.3 调节PI3K/Akt/NF-κB信号通路  TNF-α等促炎细胞因子可与细胞膜上的受体结合，激活一系列细胞内级联反应，如PI3K/Akt信号通路，该通路在调节核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）向核转移中发挥重要作用。随后，NF-κB与DNA结合诱导产生促炎细胞因子，进而诱导神经元发生神经炎症。研究发现，rTMS可以影响AD小鼠的PI3K/Akt/NF-κB信号通路，从而降低TNF-α的释放，抑制神经炎症反应，减轻AD病理。

总的来讲，rTMS治疗可从细胞、细胞因子、信号通路水平，共同调节神经炎症水平。

3.3 rTMS可以调节突触可塑性

2021年的一项临床研究表明在6周rTMS治疗之后，发现AD患者的认知改善可能与皮质可塑性的变化有关。rTMS治疗之后突触可塑性的变化可能与以下几个方面有关。

3.3.1 促进脑内神经递质的释放  Jin的研究在给予AD小鼠高频rTMS治疗之后，神经递质检测结果显示，rTMS可使AD小鼠脑内多巴胺浓度增加，随后进行了体外实验，发现在体外条件下Aβ42培养的小鼠海马细胞经高频rTMS处理后，多巴胺水平升高。因此认为，rTMS可能会影响多巴胺能通路，随着多巴胺的释放增加而触发多巴胺能通路的激活。

3.3.2 促进神经营养因子的分泌  神经营养因子的水平是表征神经系统健康的一个指标，是学习、记忆和认知功能的关键因素。在rTMS前后检测两种经典的神经营养因子-脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）在脑组织中的水平，发现rTMS可以提升BDNF或BDNF和NGF的水平。进一步研究发现，在rTMS治疗之后的AD小鼠中，BDNF相关信号下游通路TrκB水平显著升高，提示BDNF参与了rTMS对AD小鼠的治疗。

3.3.3 促进突触相关蛋白的分泌  突触可塑性相关蛋白（PSD95）在海马学习记忆功能中起重要作用。2021年的一项研究表明，与对照组相比，AD小鼠脑内凋亡神经元的比例增加，然而，对于rTMS处理的小鼠，凋亡细胞的比例明显受到抑制，证明了rTMS对AD小鼠脑组织的保护作用。为了探索其可能的机制，研究者检测了miR567-NEUROD2-PSD95轴的变化，发现AD模型的建立诱导了miR-567的表达，导致NEUROD2和PSD95表达被抑制，而rTMS处理抑制了miR-567的表达，上调了NEUROD2和PSD95的表达。NEUROD2和PSD95对大脑海马区的发育非常重要。因此认为，miR-567/NEUROD2/PSD95轴的变化可能提供了rTMS抗AD作用的初步解释。

上述研究表明，rTMS可以通过促进脑内神经递质的释放、促进神经营养因子及突触相关蛋白的分泌调节突触可塑性，进而起到改善认知功能的作用。

3.4 调节神经网络振荡

γ振荡在记忆等认知功能方面发挥着重要作用。在AD动物模型和AD患者中都观察到异常的γ振荡。2018年的一项研究，对SD大鼠双侧海马背侧齿状回注射Aβ1-42制备AD动物模型，之后对大鼠进行rTMS治疗，研究发现rTMS改善了Aβ大鼠的行为表现，增强了γ振荡，表明rTMS可以对抗Aβ诱导的工作记忆以及γ振荡功能障碍，对工作记忆有潜在的改善作用。另一项研究，也验证了上述结论。此外，还提到了θ振荡的变化。θ振荡可以在各种认知任务中观察到，θ振荡可能与工作记忆和认知控制等有关。该研究发现在5xFAD小鼠的海马穿通通路（PP）和齿状回（DG）区域的θ、γ振荡明显减弱。而在rTMS治疗之后，海马穿通通路（PP）和齿状回（DG）区域θ波段功率显著增加，在DG区域γ振荡在rTMS治疗后明显增强。这些结果表明rTMS可能改善了Aβ诱导的γ振荡功能障碍，从而对工作记忆产生潜在的益处。上述实验涉及的动物模型及rTMS治疗参数（见表2）。

综上，AD可能的发病机制主要与Aβ异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症等病理变化有关。rTMS关于AD的基础研究证明其可以通过多种机制达到改善AD病理变化的效果。在临床研究中，rTMS已被证实可以改善AD患者的认知功能、精神行为症状等临床表现。目前关于AD的病理机制、rTMS治疗AD的机制仍不确切，未来需要更大样本的多中心、随机对照研究来探索rTMS治疗AD的关键作用机制，并进一步寻找rTMS最优刺激模式和参数，为治疗AD患者、改善AD患者生活质量提供更大的帮助。

参考文献

[1]Scheltens P,De Strooper B,Kivipelto M,et al. Alzheimer's disease[J]. Lancet,2021,397(10284):1577-1590.

[2]Kumar A,Sidhu J,Goyal A,et al. Alzheimer Disease[M]. Treasure Island(FL):StatPearls,2022.

[3]Stoiljkovic M,Horvath TL,Hajós M. Therapy for Alzheimer's disease:Missing targets and functional markers[J]. Ageing Res Rev,2021,68(7):101318.

[4]Goedert M. Alzheimer's and Parkinson diseases:The prion concept in relation to assembled Aβ,tau,and α-synuclein[J]. Science,2015,349(6248):1255555.

[5]Eftekharzadeh B,Daigle JG,Kapinos LE,et al. Tau protein disrupts nucleocytoplasmic transport in Alzheimer's disease[J]. Neuron,2018,99(5):925-940.

[6]Braak H,Del Tredici K. The preclinical phase of the pathological process underlying sporadic Alzheimer's disease[J]. Brain,2015,138(10):2814-2833.

[7]Tiwari S,Atluri V,Kaushik A,et al. Alzheimer's disease:pathogenesis,diagnostics,and therapeutics[J]. Int J Nanomedicine,2019,14(7):5541-5554.

[8]Hampel H,Caraci F,Cuello AC,et al. A path toward precision medicine for neuroinflammatory mechanisms in Alzheimer's disease[J]. Frontiers in Immunology,2020,11(3):456.

[9]DeTure MA,Dickson DW. The neuropathological diagnosis of Alzheimer's disease[J]. Molecular Neurodegeneration,2019,14(1):1-18.

[10]Heneka MT,Carson MJ,Khoury JE,et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease[J]. The Lancet Neurology,2015,14(4):388-405.

[11]邓洁,李仲铭,张航铭,等. 神经可塑性与认知功能关系研究进展[J]. 中国组织化学与细胞化学杂志,2019,28(5):462-466.

[12]Li K,Wang X,Jiang Y,et al. Early intervention attenuates synaptic plasticity impairment and neuroinflammation in 5xFAD mice[J]. Journal of Psychiatric Research,2021,136(4):204-216.

[13]Li X,Qi G,Yu C,et al. Cortical plasticity is correlated with cognitive improvement in Alzheimer's disease patients after rTMS treatment[J]. Brain Stimulation,2021,14(3):503-510.

[14]2022 Alzheimer's disease facts and figures[J]. Alzheimers Dement,2022,18(4):700-789.

[15]唐毅. 阿尔茨海默病中国负担及非药物治疗[C]. 2019全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术大会论文摘要,2019:5-6.

[16]Bhatt J,Comas Herrera A,Amico F,et al. The World Alzheimer Report 2019:Attitudes to dementia[C]. London:Alzheimer's Disease International,2019:1-166.

[17]Mahoney JJ,Hanlon CA,Marshalek PJ,et al. Transcranial magnetic stimulation,deep brain stimulation,and other forms of neuromodulation for substance use disorders:review of modalities and implications for treatment[J]. J Neurologic Sci,2020,418(11):117149.

[18]Zhang F,Qin Y,Xie L,et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training improves cognitive function and cortical metabolic ratios in Alzheimer's disease[J]. J Neural Transmis,2019,126(8):1081-1094.

[19]Bagattini C,Zanni M,Barocco F,et al. Enhancing cognitive training effects in Alzheimer's disease:rTMS as an add-on treatment[J]. Brain Stimulat,2020,13(6):1655-1664.

[20]Chu CS,Li CT,Brunoni AR,et al. Cognitive effects and acceptability of noninvasive brain stimulation on Alzheimer's disease and mild cognitive impairment:a component network meta-analysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiat,2021,92(2):195-203.

[21]Chou Y,That VT,Sundman M. A systematic review and metaanalysis of rTMS effects on cognitive enhancement in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging,2020,86(2):1-10.

[22]Wang X,Mao Z,Yu X. The role of noninvasive brain stimulation for behavioral and psychological symptoms of dementia:a systematic review and meta-analysis[J]. Neurologic Sci,2020,41(5):1063-1074.

[23]Lin Y,Jin J,Lv R,et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the brain's drainage efficiency in a mouse model of Alzheimer's disease[J]. Acta Neuropathologica Communications,2021,9(1):1-18.

[24]Da Mesquita S,Fu Z,Kipnis J. The meningeal lymphatic system:a new player in neurophysiology[J]. Neuron,2018,100(2):375-388.

[25]Chen X,Chen S,Liang W,et al. Administration of repetitive transcranial magnetic stimulation attenuates Aβ1-42-induced Alzheimer's disease in mice by activating βcatenin signaling[J]. Bio Med Res Int,2019,2019(3):1431760.

[26]Chen X,Dong GY,Wang LX. High-frequency transcranial magnetic stimulation protects APP/PS1 mice against Alzheimer's disease progress by reducing APOE and enhancing autophagy[J]. Brain Behavior,2020,10(8):e01740.

[27]Li K,Wang X,Jiang Y,et al. Early intervention attenuates synaptic plasticity impairment and neuroinflammation in 5xFAD mice[J]. J Psychiatric Res,2021,136(4):204-216.

[28]Choung JS,Kim JM,Ko MH,et al. Therapeutic efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in an animal model of Alzheimer's disease[J]. Sci Rep,2021,11(1):1-12.

[29]Pang Y,Shi M. Repetitive Transcranial magnetic stimulation improves mild cognitive impairment associated with Alzheimer's disease in mice by modulating the miR-567/NEUROD2/PSD95 axis[J]. Neuropsychiatric Dis Treatment,2021,17:2151-2161.

[30]Traikapi A,Konstantinou N. Gamma oscillations in Alzheimer's sisease and their potential therapeutic role[J]. Front Systems Neurosci,2021,15(12):782399.

[31]Bai W,Liu T,Dou M,et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reverses Aβ1-42-induced dysfunction in gamma oscillation during working memory[J]. Curr Alzheimer Res,2018,15(6):570-577.

[32]Herweg NA,Solomon EA,Kahana MJ. Theta oscillations in human memory[J]. Trends Cog Sci,2020,24(3):208-227.

[33]Wang S,Li K,Zhao S,et al. Early-stage dysfunction of hippocampal theta and gamma oscillations and its modulation of neural network in a transgenic 5xFAD mouse model[J]. Neurobiol Aging,2020,94(10):121-129.

作者信息

基金项目：国家自然科学基金项目（82071549）；黑龙江省自然科学基金重点项目（ZD2019H006）；黑龙江省教育科学 “十三五”规划重点课题（GJB1319086）

作者单位：（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，黑龙江 哈尔滨 150001）

通信作者：潘永惠，E-mail：aigui1993@126.com

引证本文

林亚可,孙婷婷,黄亚楠,等. 阿尔茨海默病重复经颅磁刺激治疗的研究进展[J]. 中风与神经疾病杂志,2023,40(7):601-605.