JNNP:脑脊液β-突触核蛋白作为临床症状前阿尔茨海默病的突触生物标志物

阿尔茨海默病（AD）的神经病理学变化，即淀粉样β（Aβ）和磷酸化tau（p-tau）的脑沉积， 在临床症状表现出现前15-20年开始。 AD的临床前阶段（AD前）确定了那些在认知上仍然未受损但在脑脊液中已经显示AD相关变化的受试者。鉴于早期药物干预的潜在益处，AD前阶段可能是临床试验的最佳时间窗口。因此，描述AD病理生理学中发生的所有现象，包括未在A/T/（N）系统中评估的那些通路，如突触功能障碍，这可能发生在神经元死亡前几年，这是至关重要的。 β-突触核蛋白（β-syn）是突触损伤的一种有前景的候选生物标志物，据报道，其脑脊液水平在AD患者中显著升高，在痴呆（dem-AD）和轻度认知损伤阶段（MCI-AD）的程度相似。在这里，本文旨在调查认知健康受试者（非变性神经系统患者和主观认知主诉受试者）和AD患者（包括AD前病例）的CSFβ-syn水平。鉴于其密切的病理生理关系，本研究将脑脊液β-syn值与α-syn值进行比较。此外评估了神经轴突变性的两种替代生物标志物，即总tau蛋白（t-tau）和神经丝轻链蛋白（NfL）。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

研究队列包括110名受试者（AD n=75，对照组n=35）。AD患者在基线时接受了彻底的神经心理学评估、脑形态成像和腰椎穿刺（LP），作为其诊断检查的一部分。临床痴呆评定量表（CDR）用于评估认知症状的功能影响。基于神经心理学测试和CDR，将AD患者分为三组。AD前受试者（n=17）是指主观认知投诉的个体，其中神经心理学评估不符合MCI标准。对照组（n=35）包括13名不符合MCI标准的主观记忆主诉（SMC-Ctrl）受试者和22名受非变性神经疾病影响的认知未受损患者（Dis-Ctrl，）。作为诊断工作的一部分，在所有对照受试者中进行LP。脑脊液AD核心生物标志物在每种情况下都在正常范围内，因此可以排除AD病理学。在至少2年的随访后，没有对照受试者出现认知障碍。

按照标准化的国际指南，从每个受试者中收集15个10-12 mL的CSF，以离心并储存在−80°直到使用。通过Lumipulse G600-II系统（Fujirebio Europe，Gent，比利时）在佩鲁贾（意大利）测量了脑脊液AD核心生物标志物（Aβ40、Aβ42、p-tau和t-tau）。β42/40、p-τ和t-τ的截止值分别为0.069、56.5 pg/mL和404pg/mL。在Ulm（德国）使用商业α-syn免疫测定法（Euroimmun，Lübeck，德国）和β-syn的免疫测定法分别测定了CSFα-syn和β-syn。CSF NfL定量是在Halle（德国）使用用于ELLA微流体系统的市售试剂盒（Bio-Techne，美国明尼阿波利斯）进行的。

AD患者中的脑脊液生物标志物水平

与对照组相比，AD患者的脑脊液β-syn、α-syn，t-tau和NfL水平升高（所有比较均p<0.0001）。与对照组相比，所有AD亚组（即AD前、MCI-AD和dem-AD）的β-syn和t-tau浓度均显著升高（所有比较均p<0.001）。不同的是，只有AD前期患者的α-syn水平较高（p=0.02），只有dem AD患者的NfL水平高于对照组（p=1.001）。AD亚组之间的脑脊液中Aβ40、Aβ42、p-tau、NfL、β-syn和α-syn水平无差异，而MCI-AD和dem-AD中的t-tau浓度高于AD前（分别为p=0.04和p=0.01）。在AD患者中，脑脊液β-syn与α-syn（r=0.69，p<0.0001）、t-tau（r=1.40，p=0.0004）和NfL水平显著相关（r=2.32，p=1.005）。此外，在AD前期病例中，β-syn与t-tau的相关性优于NfL（r=0.88，p<0.0001；r=0-59，p=0.01）。将对照组分层为Dis-Ctrl和SMC-Ctrl亚组后，发现除Dis-Ctrl中较高的t-tau外，CSF生物标志物水平无差异（p=0.02）。与SMC-Ctrl受试者相比，AD前期的CSFβ-syn和t-tau水平显著升高（分别为p<0.0001和p=0.004）。此外，AD前期病例显示α-syn（p=0.004）和NfL水平升高（p=1.03）。

β-syn正在成为AD中突触损伤的CSF生物标志物，在痴呆和痴呆前期均增加。在本研究中描述的AD患者的所有阶段中CSFβ-syn的显著增加，以及对AD病理学的受试者（甚至在临床前阶段）的识别具有强大的诊断价值。事实上，AD前期患者的β-syn水平升高程度与MCI和痴呆患者相似。AD前期受试者CSFα-syn水平升高，但MCI-AD和dem-AD中没有。虽然α-syn作为突触紊乱的脑脊液生物标志物在AD中被不同程度地报道增加，但α-syn水平降低可能表明存在α-Synucleuropathy。脑脊液中β-syn和α-syn水平的升高可能反映了AD中发生的早期突触功能障碍。

CSFβ-syn在AD患者中从临床前阶段开始增加，是AD突触损伤的一个有前景的生物标志物。