【期刊导读】王福生院士团队：免疫活动期慢乙肝儿童越早治疗，临床治愈率越高

编者按

全球每年约有200万5岁以下儿童感染HBV，其中90% - 95%的儿童为慢乙肝。儿童感染HBV后可能存在显著肝脏病理学变化，有研究表明未治疗的慢乙肝儿童中，有相当比例存在中重度肝脏炎症或肝纤维化，部分甚至肝硬化。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》建议免疫活动期患儿应及时接受抗病毒治疗，已有荟萃分析表明，免疫活动期慢乙肝儿童接受干扰素α（IFNα）和核苷（酸）类似物（NAs）联合治疗比单药治疗的疗效更好。

近期，来自中国人民解放军总医院第五医学中心的王福生院士团队在Hepatology International发表成果，研究显示：免疫活动期慢乙肝儿童接受抗病毒治疗（主要为基于IFNα治疗）24 - 36个月，1 - 7岁患儿的累积HBV DNA清除率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率均显著高于≥ 7 - 16岁患儿。患儿年龄越低，累积HBsAg清除率越高，1 - 3岁组和3 - 7岁组分别可达62.6%和41.1%。

研究方法

一项回顾性研究于2014年6月至2021年9月纳入372例1 - 16岁的免疫活动期慢乙肝儿童。纳入标准为：HBsAg阳性≥ 6个月；HBV DNA > 2 × 10⁴ IU/mL；HBeAg持续阳性；至少3 - 6个月内连续2次检测ALT水平符合诊断标准（> 60 U/L）；儿童父母/监护人出具书面知情同意书。

所有患儿均接受抗病毒治疗，IFNα的疗程一般为24个月，NAs最长为36个月，每3个月定期随访，随访36个月。采用3种不同的抗病毒方案：

• 方案a：141例接受IFNα联合NAs治疗。

• 方案b：179例接受IFNα单药治疗。其中，治疗6个月后HBV DNA下降≥ 2 log₁₀ （阈值为40 IU/mL）的53例患儿，继续IFNα单药治疗18个月。治疗6个月后HBV DNA下降< 2 log₁₀的126例患儿，加入拉米夫定（LAM，≤ 2岁）或恩替卡韦（ETV，> 2岁）治疗。

• 方案c：52例在基线时接受NAs单药治疗。其中31例在治疗6个月后接受IFNα联合NAs治疗，另外21例完成36个月NAs单药治疗。

患者特征

中位年龄为4.60岁（IQR: 2.68 - 8.22岁），64.2%（239例）为男孩，67.7%（252例）为基因型C型。血清HBsAg、HBV DNA和ALT的中位基线水平分别为4.09 log₁₀ IU/mL、7.65 log₁₀ IU/mL和120.00 U/L。69.3%（228例）的患儿肝脏炎症分级≥ 2，47.4%（156例）的患儿肝纤维化分期≥ 2。第36个月时，患儿的累积HBV DNA清除率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别为91.4%、70.7%和39.0%，在3种抗病毒方案中均无显著差异（P 均> 0.05）。

表1：不同抗病毒方案组的基线特征

根据年龄分为A组（1 - < 7岁, n = 256）和B组（≥ 7 - 16岁, n = 116）。经PSM分析，PSM-A组（n = 79）和PSM-B组（n = 79）的性别、基线HBsAg、ALT水平、炎症分级、肝纤维化分期，以及抗病毒方案均无显著差异。

表2：不同年龄组的基线特征

研究结果

01 1 - 7岁免疫活动期慢乙肝儿童经抗病毒治疗后，HBV DNA清除率可达90%以上

在治疗的前6个月，A组和B组的HBV DNA水平急剧下降，到第12个月时，降至接近正常水平，第24个月时A组的HBV DNA水平低于B组，但没有显著差异（p = 0.078, 图1a）。获得临床治愈的患儿在第6个月后的HBV DNA水平显著低于未治愈患儿（图1b）。

在第6、12、24和36个月，A组的HBV DNA清除率显著高于B组，分别为28.9% vs. 19.0%、61.7% vs. 38.8%、87.9% vs. 77.6%、93.8% vs. 86.2%（图1c）；在PSM组中也有类似结果（图1d）。第36个月时，年龄较小的分组HBV DNA清除率（1 - < 3岁组: 93.9%, 3 - < 7岁组: 93.6%）高于年龄较大的分组（7 - < 12岁组: 80.0%, 12 - 16岁组: 91.8%，图1e）。

图1：免疫活动期慢乙肝儿童HBV DNA水平的动态变化

02 接受抗病毒治疗的低龄、免疫活动期慢乙肝儿童，累积HBeAg血清学转换率更高

A组的基线HBeAg水平显著高于B组（p = 0.004），到第24个月时，A组的HBeAg水平显著下降（p = 0.003, 图2a）。在A组中，获得临床治愈的患儿HBeAg水平在开始治疗时显著更高，但到第12个月时，降至显著低于未治愈组（p = 0.013，图2b）。在B组中，治愈组与未治愈组在前24个月内HBeAg水平无显著差异，直到第24个月，治愈组的HBeAg水平显著低于未治愈组（p < 0.001, 图2c）。

抗-HBe的临界值指数（COI）降至< 1表明其已变为阳性。在前12个月内，A组的抗-HBe降幅显著大于B组，到第24个月时，A组和B组的抗-HBe中位COI值均降至< 1，在治愈组与未治愈组之间无差异（图2d, e, f）。第6个月时，A组的累积HBeAg血清学转换率为B组的1.81倍（25.0 vs. 13.8%; p = 0.014），在第12、24和36个月时，两组之间持续存在差异，在PSM分析中也发现了年龄差异（图2g, h）。这些研究表明，相比≥7 - 16岁患儿，1 - < 7岁患儿的累积HBeAg血清学转换率更高。另外，随着基线年龄的增加，累积HBeAg血清学转换率下降，1 - < 3岁组、3 - < 7岁组、7 - < 12岁组、12 - 16岁组分别为87.0%、73.1%、65.5%、39.3%（图2i）。

图2：免疫活动期慢乙肝儿童HBeAg和抗-HBe水平的动态变化

03 免疫活动期慢乙肝儿童开始治疗时的年龄越小，临床治愈率越高，1 - 3岁组可达62%

开始治疗后，A组和B组的HBsAg水平持续下降，并且A组的HBsAg水平下降比B组更明显，下降速度也明显更快（图3a）。无论是A组还是B组，治愈组的HBsAg水平下降速度均快于未治愈组（图3b、c）。A组的抗-HBs水平在开始治疗后持续快速升高，到第6个月时显著高于B组（p = 0.002,图3d）。A组中治愈组的抗-HBs水平显著高于未治愈组（图3e），而B组在前12个月，治愈组与未治愈组的抗-HBs水平没有显著差异（图3f）。

随访结束时，所有患儿的累积HBsAg清除率为39.0%（145/372）。在A组中，50.8%（130/256）的患儿获得HBsAg清除，显著高于B组的12.9%（15/116, p < 0.001,图3g）。随着基线年龄的增加，累积HBsAg清除率下降。1 - 3岁组、3 - 7岁组、7 - <12岁组、12 - 16岁组分别为62.6%、41.1%、25.5%、1.6%（图3i）。

图3：免疫活动期慢乙肝儿童HBsAg和抗-HBs水平的动态变化

肝霖君有话说

开始治疗时的年龄是影响慢乙肝儿童临床治愈的重要因素，已有研究表明慢乙肝儿童年龄越小、临床治愈率越高（相关链接一、二）。在本研究中，同样证实了低龄儿童更容易实现临床治愈，< 3岁儿童的临床治愈率超过60%。

本研究采用了3种不同的抗病毒方案，其中超过90%的患儿接受基于IFNα治疗。随着聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的上市，血药浓度更稳定，注射频率降低，使用更方便。多项研究表明慢乙肝儿童基于PEG IFNα治疗的临床治愈率高达50%（相关链接一、二）。

目前慢乙肝儿童增量减少但存量大，据估计2021年我国约有250万儿童感染HBV，应尽早对低龄患儿开展合理的抗病毒治疗，有利于降低疾病进展风险，追求更高的临床治愈率。由北京陈菊梅公益基金会发起的“儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在全国开展，帮助更多患儿获益。

参考文献：

Zhang M, Li J, Xu ZQ, et al. Functional cure is associated with younger age in children undergoing antiviral treatment for active chronic hepatitis B [J]. Hepatol Int, 2024.