当医生患上癌症感悟之一：肿瘤最长潜伏30年，单一靶向药不管用需要靶向药组合延缓耐药！

2024年1月3日，罗斯威尔公园综合癌症中心的Blagosklonny博士在《Oncoscience》发表了《我与癌症的斗争》，他写到：“2023年1月，我被诊断为肺癌脑转移，我觉得自己必须完成一项使命，如果一切的发生都是有原因的，那我必须找出转移性癌症是如何发生的。”也是在那个时间，我明白了生命的意义，我生来就是为了写这篇文章。我认为：靶向药单一疗法的顺序使用无法治愈晚期癌症，而靶向药的组合可以治愈无法治愈的癌症。

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一、癌症最长可以潜伏30年？

2023年1与12日，比我的生日提前一天，我被确诊为晚期肺癌，在世界上最为著名的麻省总医院治疗。在1991年的夏天，我的X光片发现肺部有个模糊的小肿块，我决定忽略它。但是在24年后它变成了恶性肿瘤。作为一名医学博士和肿瘤学教授，我发表了300多篇有关癌症进展、治疗的文章。我感觉到自己所向无敌，无法相信癌症会发生在自己身上。

2022年3月，我因为中风而住院，我不认为是肺癌的原因，因为那个肿块已经存在了30年了，大家集中精力寻找血栓栓塞，但是一切努力都是徒劳的。但是我又很快从中风恢复，从轮椅到步行、跑步等等。我以为一切都过去了，但是癌症在我肺部悄然生长，肺癌转移到脑部并出现了构音障碍（无法清晰说话）。

为什么1991年的良性小肿块到2023年才能检测出晚期肺癌，时间跨度到30年，首先肺癌的发展时间可能超过20年，比如在20年前戒烟的前吸烟者的癌症中发现了与吸烟相关的改变。另外一个是我在服用雷帕霉素，雷帕霉素可能会延缓癌症的发生，在动物学试验得到了证实。雷帕霉素可以减缓癌前病变和恶性病变的进展，主要的机制是通过延缓衰老来延缓癌症的发生，但是雷帕霉素不能完全预防癌症。

尽管我不规律地服用雷帕霉素，但是我并不是为了延缓癌症，而是主要为了延缓衰老和包括癌症在内的所有与年龄相关的疾病。2006年，我成为第一个提出雷帕霉素可以抗衰老的科学家，此后3年，有人提出雷帕霉素可以延长任何动物的寿命。

二、靶向药治疗癌症的第一把斧子

治疗癌症的第一个要求是：识别肿瘤的驱动基因并使用靶向药，这可以让原发肿瘤病灶消退。我的肿瘤驱动基因是MET基因的14号外显子跳跃突变，卡马替尼是一种MET的靶向药。这种药物的治疗效果很好，最初的肿瘤病灶用药后快速缩小。

不幸的是，在肿瘤病灶缩小的过程中出现了我们看不到的耐药问题，当肿瘤细胞负荷很高的时候，成功的单一靶向药会治疗会将那些耐药的癌细胞留下来，这些癌细胞往往更加具有侵袭性。解决的办法是尽早添加抗耐药组合。对于我的情况，是卡马替尼添加卡博替尼。

目前的治疗方案没有批准预防性治疗，但是它们对治疗方法至关重要，这样的靶向药组合不能改善最初的治疗应答，因为最初只有很少的耐药癌细胞。但是预防耐药性可以显著延长无进展生存期和总生存期。而且先发制人的组合要不断调整：可以更换耐药药物，并应该顺序联合使用。

另外对肿瘤驱动突变与协同突变可一起打击，比如MET基因14外显子跳跃突变与CDK4和MDM2扩增协同作用，而且这种靶向协同可以按顺序完成。替代改变如EGFR、HER2、PDGFR、RET、KRAS都应同时受到抑制。

三、你看不见，但是耐药在发生

一个很重要的结论我希望大家注意：即使在肿瘤消退期间，也可能发生看不见的肿瘤进展。所以在肿瘤消退过程中，联合用药对防止进展非常重要。而且预防耐药的组合需要经常改变。这是因为癌症在不断发展，所以治疗不仅仅需要同步发展，而且需要领先一步！

值得注意的是，抗肿瘤耐药药物的单一疗法不能减缓肿瘤生长，因此也没有治疗效果，只有当将药物添加到针对的基因突变里，联合抗耐药组合才能延长无进展生存期和总生存期。

参考文献：

Mikhail V. Blagosklonny, My battle with cancer. Part 1, Oncoscience (2024).