疼痛和睡眠障碍中的昼夜节律

尽管学者们对痛觉的『昼夜节律』进行了大量研究，但无论是对临床疼痛患者还是健康志愿者的研究结果仍不一致。

对临床人群的研究结果显示，不同慢性疼痛疾病（如背痛、偏头痛、纤维肌痛、骨关节炎和风湿性关节炎）患者的疼痛峰值出现在上午。也有研究说，骨关节炎患者的疼痛峰值出现在中午，癌症和背痛患者的疼痛峰值出现在傍晚。

对暴露于实验性疼痛模型的健康受试者进行的研究也报告了相互矛盾的结果：一些研究显示出了昼夜变化，而另一些则没有。

以色列学者Aviram等人进行了一项疼痛与时间相关性的研究，招募了48名健康男性接受早、中、晚多模态疼痛测试。结果发现，在大多数“静态”热痛参数中，疼痛感觉在一天中存在明显差异——在早晨，健康男性受试者的冷痛和热痛觉会减弱（即不敏感）。

这与之前对健康志愿者的几项研究一致：Davis等人研究表明受试者在上午对电诱发性疼痛的敏感性明显低于下午；Koch和Raschka研究表明，上止血带1分钟后，与24小时内另外三个时间点相比，早晨的疼痛水平明显降低。

作者认为这种现象与褪黑素和皮质醇有关。人体褪黑素从白天非常低的水平开始在晚上增加，在凌晨1:00-5:00之间达到峰值，随后再逐渐下降，到上午10:00左右就几乎检测不到了。过去有证据表明，褪黑素可以减轻动物和人类的伤害反应，有助于镇痛。

另一种表现出昼夜节律性的激素是皮质醇，它在早晨达到峰值，在晚上达到最低点(即与褪黑激素相反)，而皮质醇也具有抑制疼痛的潜力。因此在早晨表现出的最低疼痛评分，可能与一天中这个时候血清中残留的内源性褪黑素、较高的皮质醇有关。

相比之下，法国学者Daguet等人近期对12例健康男性受试者的研究显示，疼痛感知是昼夜节律的，即源于内源性昼夜节律计时系统。在没有外在节律影响和不知道时间的情况下，疼痛敏感性存在强烈的正弦振荡，这种疼痛敏感性由昼夜节律系统驱动，敏感性峰值出现在半夜（03:00-04:30），即在半夜感受到最大的疼痛。

综合这两个研究的结果，对于健康男性受试者而言，似乎早晨的痛觉最弱，半夜的痛觉最强。那么回到开头所讲的，对于各种临床慢性痛患者，疼痛感觉的昼夜变化问题还仍然没有定论。有些患者上午的疼痛评分最高，有些在下午，有些在晚上。

而人类除了褪黑素和皮质醇有昼夜节律外，睡眠、体温、催乳素、炎症细胞因子水平等都有昼夜节律。其中绕不开、也关注最多的还有睡眠。

Daguet等人同时也提出，疼痛敏感性是由两个重叠的过程控制的:一个强烈的昼夜节律成分和一个适度的稳态睡眠相关成分。

流行病学研究证据表明，慢性疼痛与睡眠时间不足或质量不佳（如睡眠障碍）有很大关系。而且疼痛与睡眠的关系是双向的：疼痛会扰乱睡眠，而睡眠时间短或睡眠质量差反过来又会降低疼痛阈值，增加痛觉过敏和自发性疼痛（如肌肉疼痛、头痛等），这种恶性循环会随着时间的推移不断延续和扩大。

这种双向关系背后的基本神经化学机制可能涉及到：阿片肽、单胺能、食欲能、免疫、褪黑素和内源性大麻素系统的神经元和非神经元成分；下丘脑-垂体-肾上腺轴；腺苷和一氧化氮信号等。

慢性疼痛伴睡眠不足的干预措施

非药物干预措施

保持良好的睡眠习惯、正念和放松训练，是改善睡眠健康状况不佳人群睡眠质量的有效策略。认知行为疗法(CBT-I)被认为是失眠的一线治疗方法，包括学习正确地睡眠、限制卧床时间、减少刺激、解除对睡眠的负面认知和保持放松。

针对失眠的药物干预措施

包括GABAA受体激动剂非苯二氮卓类安眠药(如唑吡坦、佐匹克隆)、褪黑素受体激动剂(如雷美替胺)、抗抑郁药(如曲唑酮、多虑平)、食欲素受体拮抗剂(如苏沃雷生)、GABAA受体激动剂苯二氮卓类药物(如劳拉西泮)和加巴喷丁受体α2δ亚基拮抗剂（如加巴喷丁和普瑞巴林）。但迄今为止，促进睡眠的药物治疗研究少有显示出对共病慢性疼痛的持续改善，这表明慢性疼痛障碍之间可能存在复杂的睡眠-疼痛相互关系。

针对炎症的药物干预措施

免疫失调在各种慢性疼痛病症中起着病理生理作用，可能是睡眠不足的原因，也可能是睡眠不足的结果。在炎症性肠病患者中，抗炎药抗整合素（维多珠单抗）或抗肿瘤坏死因子(英夫利昔单抗或阿达木单抗)在治疗六周内改善了睡眠质量；IL-6受体抑制剂（托珠单抗）治疗可改善活动性类风湿关节炎患者的睡眠质量和日间嗜睡。免疫疗法对慢性炎症性疾病患者的睡眠是有益的，这可能独立于其改善疾病本身活动的作用。

减少术后疼痛的干预措施

非甾体抗炎药（如阿司匹林、布洛芬）急性治疗时有轻微的睡眠干扰作用，但减少疼痛对睡眠过程有益效果是要大于它本身的干扰的。

手术前一晚的睡眠障碍被证明会增加术后疼痛。Wright等人报道在乳腺癌患者中，手术前一晚较低的睡眠效率与术后较高的疼痛评分相关，且这种关联与围术期止痛药的使用、社会心理困扰或抑郁等因素无关。在动物实验中，手术前一晚睡眠不足会导致术后机械超敏反应显著增加，并延长术后恢复时间。因此，手术前一晚获得良好的睡眠质量可以作为手术疼痛治疗的干预目标。

睡眠干扰药物和疼痛管理

许多治病药具有干扰睡眠的作用，可能会增加患者的疼痛。如低剂量三环类抗抑郁药（如阿米替林、多虑平）具有促进睡眠的作用，而活化型三环类抗抑郁药（如丙咪嗪)则干扰睡眠。米氮平对治疗抑郁症有效，也被证明对纤维肌痛患者的睡眠和疼痛都有效。

β受体阻滞剂（如普萘洛尔、阿替洛尔）的副作用包括失眠，可能因为抑制了褪黑素的产生。皮质类固醇（如可的松、强的松）引起的内源性皮质醇分泌增多和/或皮质醇昼夜节律失调可能引起失眠。因此需要严格把控上述药物的治疗剂量和时间，将相关的睡眠干扰作用保持在最低限度。

参考文献

1.Haack M, Simpson N, Sethna N, et al. Sleep deficiency and chronic pain: potential underlying mechanisms and clinical implications. Neuropsychopharmacology. 2020;45(1):205-216.

2.Daguet I, Raverot V, Bouhassira D, Gronfier C. Circadian rhythmicity of pain sensitivity in humans. Brain. 2022;145(9):3225-3235.

3.Aviram J, Shochat T, Pud D. Pain perception in healthy young men is modified by time-of-day and is modality dependent. Pain Medicine. 2015;16(6):1137-1144.