J Clin Oncol：顺铂放化疗治疗局部晚期头颈癌：每周一次好还是每周三次好？
2017-12-20 呆毛 肿瘤资讯
在局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者（LAHNSCC），大剂量（100mg/m2）顺铂每三周一次加放疗可降低局部复发，延长生存。然而，每3周一次顺铂的同步放化疗（CRT）会引起四分之三以上的患者严重的急性不良反应。所以，许多患者并没有接受这种方案。低剂量顺铂每周一次比大剂量顺铂每三周一次有许多优点，包括易于管理，用于支持治疗，毒性较小，增加剂量强度，放疗增敏及降低放化疗抵抗风险.每周一次顺铂CRT应用广
在局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者（LAHNSCC），大剂量（100mg/m2）顺铂每三周一次加放疗可降低局部复发，延长生存。然而，每3周一次顺铂的同步放化疗（CRT）会引起四分之三以上的患者严重的急性不良反应。所以，许多患者并没有接受这种方案。低剂量顺铂每周一次比大剂量顺铂每三周一次有许多优点，包括易于管理，用于支持治疗，毒性较小，增加剂量强度，放疗增敏及降低放化疗抵抗风险.每周一次顺铂CRT应用广泛，在各种回顾性和前瞻性试验以及官方指南中均有提及。但是目前还没有两种方案头对头的大型随机试验。本文中研究者比较了每周一次顺铂CRT方案VS每三周一次顺铂CRT方案的疗效。结论是在局部控制率，PFS和OS方面，均为每三周一次顺铂方案有更好的趋势。
试验设计和合格标准
在印度孟买的一家学术肿瘤医院进行了试验。
入组标准：口腔、口咽、下咽、喉的鳞状细胞癌，或原发不明的转移性颈部淋巴结肿大。病灶是局部晚期（即Ⅲ或Ⅳ期），无远处转移，并计划行CRT辅助治疗有一个或多个高危特征，（切缘阳性，超过两个淋巴结阳性，T4原发）或明确需行CRT治疗的不可切除病灶或器官。其他入组标准包括≤70岁，PS≤2，肌酐清除率为≥50 ml/min，没有中度或重度感音神经性耳聋，有足够的器官功能，没有进行过诱导化疗。
所有患者均给予书面知情同意。该研究得到机构伦理委员会的批准，并受数据安全和监测委员会的监测。
研究程序
在头颈部疾病管理小组多学科会议上对患者进行了评估。经临床和内镜评估后，行基线影像检查，包括计算机断层扫描（CT），头颈部磁共振成像和胸部X片；在肺部症状或X线胸片异常的病例行胸部CT检查；血常规（细胞计数、肝肾功能、血糖、电解质）和化疗前检测，包括心电图、纯音测听。通过Cockcroft-Gault公式计算肾功能。必要时进行二维超声心动图和放射性核素肾功能检查。所有患者均有营养、言语、吞咽、牙齿评估和预防。在CRT开始前，对患者进行T分期（T0，T1，或T2 V T3或T4）、N分期（N0、N1 v N2或N3），意向治疗（根治性放化疗或辅助性放化疗），随机分配为1：1，顺铂30 mg/ m2每周一次或顺铂100 mg/ m2，每3周（第1， 22，43天）一次，均同时给予放射治疗。例行化、止吐药、糖皮质激素及其他辅助药物。按标准指南进行剂量调整。
化疗一直持续但不超过放射治疗的最后一天，我们定义适当的化疗暴露为每周一次顺铂方案需要6或6次以上周期，每三周一次顺铂方案需要2或2次以上周期。使用传统模拟器进行模拟，使用热塑性模具固定化。术后CRT在伤口愈合足够后开始。根治性放化疗总剂量为70 Gy，分割成35次，总疗程超过7个星期。辅助性放化疗在高风险区（肿瘤床和受累淋巴结区）总剂量为60 Gy。在这两种情况，择期治疗的颈部剂量都限制在46-50 Gy，2 Gy/次。放射治疗每周5天。
完成根治性CRT后6-8周重复影像检查。辅助性CRT患者临床评价；重复影像检查未授权。如发现残余病灶，行手术。CRT期间患者检查每周一次，然后前两年每3个月检查一次，之后每6个月检查一次。
研究终点
主要目的是确定每周一次顺铂同步放疗对延长LAHNSCC的局部控制率（LRC）是否不劣于每三周一次顺铂同步放疗。
局部控制率（LRC）定义为在肿瘤原发部位或区域淋巴结放疗2年后没有复发病灶。在复发性肿瘤，或原发肿瘤从未完全消失的情况下，记为失败； 次要终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS），毒性（急慢性），依从性，反应率和生活质量。PFS事件包括任何复发（局部或远处），第二原发病灶的发展，或任何原因导致的死亡PFS定义为PFS从随机分配到事件实现的时间。OS是从随机分配到任何原因死亡的时间。
急性不良反应定义为CRT开始后90天内的所有不良事件。所有在3级或以上的不良反应算作严重不良反应，但不包括声音嘶哑，无临床症状，白细胞减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，或转氨酶升高。
患者
2013-2017年间，我们招募了300名患者，每组150名。计划进行2年的招募和2年的随访。但招募情况比预期慢。因此，研究小组决定在完成随访前进行分析。患者登记、分配、治疗和评估的详细情况见图1。2017年5月3日截止数据时，157例（52.3%）为无病灶存活，26例（8.7%）有复发或进展性疾病（PD），113例（37.7%）死亡，4例（1.3%）失访。两组的基线特征相当平衡。
274例患者（91.3%）接受了6次或6次以上每周一次顺铂方案，或2次或2次以上的每三周一次顺铂方案。对于276名辅助性CRT患者，从手术到开始行CRT的中位时间为42天（四分位距[IQR]，36-50天）；中位总处理时间（从手术到CRT完成）为86天（IQR，79-95天）。
在两组之间治疗完成和治疗依从性无显着差异（P = 0.1）。在每三周一次顺铂组，141例患者（94%）完成了计划的CRT，其中化疗剂量减少12例（8%），剂量推迟（2天）42例(28%)。56名患者接受了2个周期，但没有继续第3个周期，原因是放疗在化疗预定日期之前完成（n=35），毒性（n＝18），患者拒绝（n＝2），违约（n＝1）。中位顺铂累积剂量为300 mg/m2（IQR，200-300mg/ m2）；中位剂量强度为42mg/ m2/周（IQR，33.3-47.7mg/ m2/周）。在每周一次顺铂组，133例患者（88.7%）完成了计划的CRT，其中化疗剂量减少14例（9.3%），剂量推迟（2天）37例（24.7%）。46名患者接受了6个周期，但没有继续第7周期，因为放疗在化疗预定日期之前完成（n = 31），毒性（n＝14），失访（n＝1）。中位顺铂累积剂量为210 mg/m2（IQR 180-210mg/ m2）；中位剂量强度为30.7mg/ m2/周（IQR，28.8-33.4mg/ m2/周）
结果
在CRT后的疾病评估中，272例（90.7%）无病灶证据，2例（0.7%）部分缓解（PR），2例（0.7%）病情稳定，24例（8%）PD。四例患者行CRT术后有手术计划（其中2例为PR，1例病情稳定，另一例为PD）。局部控制对患者的中位随访时间为22个月（范围，3-51个月），93例（31%）患者局部复发，其中在每三周一次顺铂组36例（24%），在每周一次顺铂组57例（38%）。
2年LRC在每三周一次组（73.1%）明显高于每周一次组（58.5%）（P =0. 014；HR，1.76 [ 95% CI，1.11到2.79 ]。两组的显着差为14.6%（95% CI，5.7%-23.5%）。
局部复发的中位时间，在每三周一次组未达到，在每周一次组为43.3个月（P = 0.016）。
PFS：132例（44%）患者疾病进展，其中在每三周一次顺铂组58例（38.7%），在每周一次顺铂组74例（49.3%）。 其中，20例（15.2%）患者行根治治疗（手术或CRT），112例（84.8%）患者姑息治疗。
140例患者（46.7%）有PFS事件（8例无明显PD的死亡病例 [6例在每3周一次组和2例在每周一次组]）。无两组间没有显着差异（P = 0.106）。在每三周一次组，首次复发的病灶，有24例患者（41.4%）局部复发，19例（32.8%）为全身性，12例患者（20.7%）局部和全身均有，3例（5.2%）患者发生第二原发肿瘤。在每周一次组，首次复发的病灶，有40例患者（54%）局部复发，16例（21.6%）为全身性 ，17例患者（23%）局部和全身均有，1例（1.4%）患者发生第二原发肿瘤。在每三周一次组中位PFS为28.6个月（95%CI，15.90个月-41.30个月），在每周一次组PFS为17.7个月（95% CI，0.42-35.05个月）（HR，1.24 [ 95% CI，0.89-1.73 ]；p＝0.21；）。
在所有亚组的每三周一次组PFS有更好的趋势。OS：113例患者（37.7%）死亡，其中每三周一次组有53例患者（35.3%）和在每周一次组有60例（40%）非疾病相关死亡每三周一次组发生10例和每周一次组发生5例。
预估中位OS在每三周一次组未达成，在每周一次组为39.5个月。（HR，1.14 [ 95% CI，0.79-1.65 ]；p＝0.48）。在所有亚组中，每三周一次组的OS都有更好的趋势。
原始出处：
Noronha V，et al.，Once-a-Week Versus Once-Every-3-Weeks Cisplatin Chemoradiation for Locally Advanced Head and Neck Cancer： A Phase III Randomized Noninferiority Trial.J Clin Oncol. 2017 Dec 8：JCO2017749457.
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