大曝光！柳叶刀：全面解析首例猪心脏移植失败原因

去年 1 月份，科学家为一名 57 岁的男子完成了全球首例猪心脏移植人类手术。据此前报道，该名男子因卧床不起、靠机器维持生命，不适合接受人类心脏移植手术。但遗憾的是两个月后，该患者因心力衰竭去世了。经过一年的研究，著名医学杂志《柳叶刀》发表了关于本次手术的病例报告，给出了失败原因分析的最新结论。

1、移植前健康状况已经不佳，免疫力低下

患者广泛的内皮损伤，表明存在抗体介导的排斥反应。患者在移植前健康状况不佳，导致他的免疫系统严重受损，这也限制了移植临床前研究中使用的有效抗排斥方案的使用。研究人员发现，因此，患者的器官可能更容易受到免疫系统产生的抗体的排斥。

2、注射一种含有抗体的药物也可能导致心肌细胞受损

报告显示：患者接受了两次高剂量 IVIG（静脉注射免疫球蛋白），第 47 天的第二次剂量与患者病情显著恶化呈相关性。

此前，IVIG 在体外被证明不与三重敲除的猪主动脉内皮细胞结合。然而，从未在十个基因敲除细胞中测试过这种结合。现在，研究人员观察到同一品牌和制造商三个不同批次的 IVIG 与供体猪主动脉内皮细胞的强结合。

3、猪心脏中有一种猪巨细胞潜在病毒，导致移植功能障碍

在对受者体内各种病原体的微生物 cfDNA 进行测试时，观察到 PCMV/PRV（PCMV，猪巨细胞病毒；PRV，猪玫瑰疹病毒）的 cfDNA 逐渐增加。

尸检后，通过 PCR 对受体和异种移植物的不同部分进行了 PCMV/PRV 的全面评估。在所有受体器官中均检测到 PCMV/PRV DNA。

这些证据表明，异种移植猪心脏中可能存在猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）的潜伏病毒，这可能导致移植功能障碍。在患者减少抗病毒治疗方案后，病毒可能被激活，可能引发了导致细胞损伤的炎症反应。

此前，2022年6月22日，医学杂志《NEJM》首次发布世界首例猪心移植患者研究结果，认为患者心脏尸检结果与典型的异种移植排斥不符。而《麻省理工科技评论》在2022年5月4日报道，认为其死亡原因可能是所移植的猪心中存在病毒。

心脏移植供体短缺

在《中国器官移植发展报告（2020）》 中指出，截至 2020 年中国共有 56 所医疗机构具备心脏移植资质，在 2015-2020 年全国上报心脏移植手术共 2819 例。但与此同时，我国 35 岁以上成年人中心衰患者数量估计有 1370 万人，其中 EF ＜ 40% 的患者数量也在 700 万以上，虽然尚无我国准确终末期心衰相关流行病学数据，但这一患者群体数量是不可忽视的，而终末期心力衰竭的 1 年病死率为 70%，猝死率为 60%。

就目前而言，心脏移植的难点主要在于在心脏移植的供体短缺，这个情况与大量的需要接受心脏移植的晚期心衰患者之间，存在很大矛盾。

未来心脏移植发展方向

为了解决供体短缺的问题，科学家们做出了不懈努力。人工心脏和心脏异种移植成为心脏移植未来的发展方向。

1、人工心脏

根据全部或部分替代自然心脏的功能和作用装置，人工心脏分为全人工心脏（TAH）和 心室辅助装置（VAD）。目前，TAH 技术尚未成熟，人工心脏常用以指代 VAD。VAD 作用包括移植前过渡支持，等待心脏供体；帮助心功能恢复，逆转心脏重构；以及作为终点治疗手段，作为终身心脏辅助。

目前我国已有数款可植入式人工心脏产品正式批准上市，阜外医院协助其中部分产品的研发并牵头开展其临床试验。

2、心脏异种移植

异种移植是器官短缺下同种移植的替代方案。然而，异种移植面临两个重大问题——排斥反应和病毒传播风险。

跨物种的器官移植需要克服更强的免疫屏障，排斥反应也更剧烈。基因编辑是常用的克服排斥反应的工具，本文提到的此例猪心脏移植便是使用了转基因猪的心脏。该转基因猪被敲除了 4 个基因（其中 3 个基因表达产物调控免疫排斥，1 个基因控制猪体内器官 生长），插入了 6 个人源基因 (用以降低凝血与排斥风险)。

异种移植任重道远，虽然近年来异种移植领域取得了一定进展，但距离真正应用于临床还很遥远，物种间的免疫屏障、病毒传播风险、生理屏障和社会伦理问题等都是重大的挑战。

3、心脏类器官

类器官是干细胞在体外三维立体培养出的细胞簇，基于干细胞的多能性，诱导分化后可高度模拟体内相应器官的结构和功能，是近年来干细胞领域研究热点。然而心脏结构复杂，细胞种类多样，在体外模拟极为困难，因此心脏类器官一直进展缓慢。直到 2021年，Mendjan成功在体外3D培养出心脏类器官，虽然体积微小，但能稳定分化出持续搏动的双腔结构，是心脏类器官的一大进步。依靠目前的技术在体外培养出完整的人类心脏是十分困难的，因此心脏类器官在心脏发育和药物筛选上的研究价值更大，但在未来 心脏类器官用于移植也许能成为现实。

小结

心脏异种移植是未来心脏移植发展的方向之一， 但该领域仍有许多难题需要克服。心脏移植在未来会 持续处于热潮，最终惠及终末期心衰患者。

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