华西皮肤论坛 2022 |陈柳青教授：类天疱疮的治疗进展

1.发病年龄偏大：高龄和超高龄患者。

2.典型皮损：广泛的大疱形成，伴随剧烈瘙痒，好伴发神经系统疾病。

不典型亚型：仅表现为（局限或泛发的）表皮剥脱，湿疹样或荨麻疹样皮损。

类天疱疮是异质性较强的疾病，分型如下：

1.大疱性类天疱疮的主要半桥粒蛋白：BP 抗原 180 和 BP 抗原 230。

2.黏膜类天疱疮（MMP）分型：BP 230，层粘连蛋白 332（也称为层粘连蛋白5或表皮整联配体蛋白）；α6β 4 整合素；VII 型胶原 当发生在口唇或眼睑位置时易生成瘢痕组织。

3.抗 p 200（层连蛋白γ1）类天疱疮。

形成水疱原因：自身活化抗体通过 Fc 依赖效应和 Fc 非依赖效应作用于相应靶细胞参与免疫形成和水疱形成过程。

1.减少水疱形成及瘙痒。

2.促进水疱及糜烂愈合。

3.改善生存质量。

即通过减少自身抗体产生及抗体介导的炎症，同时降低严重药物性不良反应和减少并发症。

1.靶向清除 B 细胞；

2.靶向针对细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13、IL17/23、lgE)；

3.靶向针对趋化因子(C5a、CCR3、extoxin)；

4.CART。

6.1 利妥昔单抗

作用机制：

CD 20 是 B 细胞表面标志性抗体，利妥昔单抗针对其表面抗体发挥作用：

（1）抗体依赖的细胞毒性机制；

（2）补体依赖的细胞毒性机制；

（3）直接凋亡作用。

相关文献研究：

（1）全身性皮质类固醇治疗后 12 周内使用 RTX 作为辅助治疗，每周 500 mg*2 次，助减激素效果明显并且安全性高。（参考文献：Clinical Effectiveness and Safety of Initial Combination Therapy with Corticosteroids and Rituximab in Bullous Pemphigoid:A Retrospective Cohort Study）

（2）24 名黏膜类天疱疮患者经 RTX 每周 500 mg*2 次治疗，21 名患者(87.5%)平均 4.95 个月达到疾病控制(DC)，11 例(45.8%)达到 CR。（参考文献：The efficacy of nituximab in patients with mucous membrane pemphigoid）

（3）回顾分析 28 例接受 RTX 治疗的类天疱疮患者，在第 1 和第 15 天给予500  mg RTX (n=6)或 1000 mg RTX (n=22)治疗。67.9%达到 DC，PR 57.1%，CR 21.4%。随访期间，66.7% 的患者复发，复发后 RTX 重复治疗 85.7% 缓解(PR或CR)。未发现类天疱疮亚型之间的反应有显著差异。对 lgA 为主的类天疱疮疾病无效。（参考文献：Front Immunol.2018:9:248.Published 2018 Feb 19doi:103389/fimmu2018.00248）

（4）回顾分析 20 例 RTX 治疗患者，每 1-4 周 375mg/m² 或每周 500 mg*2，平均有 169 天的患者(n=15)获得缓解。治疗后的不良事件明显减少。（参考文献：Rituximab therapy in patients with bullous pemphigoid: A retrospective study of 20 patients）

治疗剂量：

（1）利妥昔单抗治疗天疱疮的最佳剂量仍不确定，缺乏正式的剂量发现研究。

（2）小型研究提出了更低剂量(200 mg)方案。

（3）利妥昔单抗的高剂量和低剂量方案在对年龄、性别、天疱疮类型、病程和随访进行调整后，这些结果之间没有差异。

临床案例中淋巴瘤方案剂量：375 mg/m² 每周一次连续使用四周；类风湿关节炎方案剂量 1000 mg/次，两周一次，两次为一个治疗周期

本团队小样本研究结果：100 mg 利妥昔单抗每周一次，连用 4 次，联合使用糖皮质激素 0.5 mg/kg/d，对治疗抵抗的难治性类天疱疮控制较好。

病例展示：

6.2 度普利尤单抗

作用机制：IL-4 导致 Th 2 分化促 B 细胞 IgE 类别转换。

用药剂量：初始剂量为 600 mg（300 mg 注射两次）继以每两周一次给予 300 mg。

临床疗效：13 例患者中有 7 例瘙痒和大疱完全缓解，另外 5 例临床改善并愿意继续使用。药物反应时间从 1 个月到 5 个月不等，中位数为 2 个月。未发现任何不良反应。度普利尤单抗能够有效改善瘙痒问题。

病例展示：

6.3 奥马珠单抗

作用机制：多数 BP 患者的血清和疱液中检测到 IgE 和 BP 180 的 IgE 抗体。

用药剂量：根据 IgE 的浓度和体重，奥马珠单抗的剂量从150-600mg 每 4 周一次。

6.4本拉利珠单抗

作用机制：活动性 BP 患者疱液中 IL-5 浓度不断增加，与嗜酸性粒细胞募集及其在 BP 中的致病作用有关。本拉利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，靶向 IL-5 Ra，直接导致嗜酸性粒细胞凋亡。 

2.韩国团队研究案例展示：

6.5 IVIG

1.作用机制：通过与 T 细胞、B 细胞和单核白细胞细胞膜上 Fc 受体的相互作用来调理其免疫应答，以诱导免疫系统对自身细胞的容忍度。

2.用法：0.4 g/kg/d，连用 5 天 在合并感染患者中安全性较高。

其他单抗作用机制：

1.AKST 4290 是一种靶向 CCR 3 的口服药物，CCR 3 是嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin) 的受体。

2.补体片段 C5a 和 C5a-C5ar 相互作用在肥大细胞脱颗粒中发挥作用，从而导致BP中形成水疱。

3.BP 患者疱液中 IL-23/17 水平升高，有助于识别复发的患者，从而暗示了治疗药物的潜在靶点。

研究进展：

七．小结

1.BP 的治疗目标是减少自身抗体生成和抗体介导炎症。

2.BP 免疫学发病机制复杂，生物靶向治疗具有多个潜在位点。

3.生物靶向治疗的联合使用可能是未来的方向。

来源：第五届华西皮肤论坛陈柳青教授报告内容

编辑：Shirley