临床热点讨论 | 感染性休克中关于激素的使用

2016年2月，JAMA期刊发表了全新的『脓毒症』( septic)定义：因宿主对感染的反应失调而产生危及生命的器官功能障碍。『感染性休克』(septic shock) ，即脓毒性休克，指严重感染导致的持续存在的低血压，经充分液体复苏难以纠正的急性循环衰竭，可迅速导致严重的组织器官功能损伤，主要死亡原因为多器官功能衰竭，病死率较单纯脓毒症显著升高，高达40%-50%以上。

基础实验和临床证据表明，脓毒血症导致的感染性休克与下丘脑-垂体-肾上腺轴的反应失调有关，这可能涉及从皮质醇生成至细胞利用的任一步骤。而皮质类固醇具有免疫调节特性，是宿主应对脓毒症反应不可或缺的组成部分。

感染性休克与激素的关系甚为复杂，今天我们通过皮质类固醇中糖皮质激素和盐皮质激素的学习，获得一些为未来临床策略提供指导的灵感吧。

一、生物学原理

『皮质类固醇』主要包括球状带分泌的盐皮质激素、束状带分泌的糖皮质激素、网状带分泌的性激素。从生理学角度来看，肾上腺每天产生的皮质醇（糖皮质激素）在5-11mg /m2/d之间波动，平均为7 mg /m2/d，在成人群体中相当于20-30mg/d氢化可的松。

相比之下，醛固酮（盐皮质激素）每天只有50-200μg的分泌量，血浆水平在40-210μg/L。

自20世纪中叶以来，皮质类固醇就被用于治疗重度感染患者。目前的指南建议对需要持续升压药支持的感染性休克患者可加用皮质类固醇治疗。

据研究报道，单独辅助应用氢化可的松，感染性休克的死亡率并未得到改善，但当氢化可的松与氟氢可的松联合使用时，感染性休克的死亡率有所降低，但相关机制仍不清楚。

目前，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与醛固酮分泌之间的相互影响已得到证实。值得注意的是，肾上腺皮质类固醇不足很可能与盐皮质激素功能障碍同时发生。

实验证明，醛固酮能恢复血管内皮α-1受体的表达，改善感染性休克模型对儿茶酚胺的敏感性。为此，可使用合成的盐皮质激素氟氢可的松作为替代疗法。

对于患有原发性肾上腺皮质功能不全的成人，氟氢可的松的起始剂量为100μg/d，剂量范围为100-500μg/d。但以下情况可能需要更大剂量，如高失盐状态、儿科患者（肾脏对盐皮质激素的相对抵抗），妊娠最后三个月（高孕酮水平的反调节作用）。

二、作用机制

现有研究观察到辅助氢化可的松与氟氢可的松联合治疗感染性休克可降低死亡率，但其原因仍然知之甚少。现有的相关解释如下。

醛固酮具有盐皮质激素的作用，其合成对应产物氟氢可的松也具有相似作用，尽管高剂量的皮质醇也可能具有盐皮质激素活性。氟氢可的松还具有额外糖皮质激素作用，是一种有效的糖皮质激素，但在低剂量使用时的作用主要是盐皮质激素。

此外，氟氢可的松还具有各种基因组和非基因组效应，以及氢化可的松和氟氢可的松联合产生其他尚未确定的机制。

2.1 醛固酮具有非盐皮质激素作用

已知皮质醇与糖皮质激素受体 (GR) 和盐皮质激素受体 (MR) 结合。醛固酮具有基因组和非基因组作用。

基因组作用，是上皮细胞和非上皮细胞中数小时内发生的经典核作用，归因于 MR（一种配体依赖性转录因子）的激活，即产生盐皮质激素作用。

非基因组或快速非核作用，独立于基因转录，是经典 MR 靶标和非上皮组织中几分钟内发生的快速作用，在急性期可增加外周血管阻力和血压，即产生非盐皮质激素作用。醛固酮的合成对应物氟氢可的松也具有以上相似作用。

2.2 多种多样的盐皮质激素受体

MR 和 GR 是核受体超家族的成员，它们是配体激活的转录因子。亲脂配体（包括类固醇、视黄醇、磷脂和尚未确定的配体（孤儿成员））可以调节它们活性。类固醇受体属于第 3 亚群，包括 GR、MR、雄激素受体、孕酮受体和雌激素受体（ER）。MR和GR的氨基酸序列具有明显的同源性。

MR 对盐皮质激素、内源性糖皮质激素和黄体酮具有亲和力。鉴于皮质醇的循环水平较高以及MR对皮质醇和醛固酮的亲和力相等，说明一些组织中存在受体选择性系统。

现有研究观察到不同的配体在MR有不同的活性，并不是所有的糖皮质激素都会激活MR，这说明皮质类固醇补充剂的选择可能会影响临床结果，皮质醇和醛固酮(以及由此推断它们的合成对应物)不一定与MR配体具有相同的效果。

2.3 盐皮质激素受体能够对不同的配体产生不同的反应

糖皮质激素构象迁移性是糖皮质激素对 MR 产生盐皮质激素作用的另一个因素。皮质醇对 MR 的作用主要是激动剂，但也可能是拮抗剂。因此MR 的功能是多种多样的，表现出配体特异性和组织特异性。

此外，与醛固酮结合的 MR 明显比与皮质醇结合的 MR 更能抵抗蛋白水解，而与醛固酮的合成对应物氟氢可的松结合的 MR 具有很强的抗降解性。

因此，MR 能够对不同的配体产生不同的反应。受体配体相互作用根据配体的不同而不同，补充盐皮质激素可能有助于优化 MR 激活。

2.4 醛固酮和皮质醇在盐皮质激素受体上结合的下游信号通路不同

尽管 MR 结合多个配体，但独特的盐皮质激素和糖皮质激素作用是明显的。它们的主要配体（醛固酮和皮质醇）发挥不同的作用并受到不同的调节机制控制。

目前认为，与皮质醇相比，当 MR 与醛固酮结合时观察到的差异下游信号传导途径的差异也可能是细胞和组织特异性，体现在肾脏、大脑、心脏。这些发现也说明下游信号传导途径根据 MR 是否与醛固酮或皮质醇结合而变化，并强调了皮质醇、醛固酮及其合成类似物的独特信号传导途径的临床意义。

2.5 醛固酮与氟氢可的松的作用机制：有区别吗？

合成激素在结构上与生理类固醇激素不同，尽管它们可能模仿内源性激素的选定生物作用，但它们可能不会在分子水平上发挥相同的作用。

合成糖皮质激素（泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、氟氢可的松）具有更低的皮质类固醇结合球蛋白 (CBG)亲和力，导致游离分数增加，这解释了感染性休克中氢化可的松与氟氢可的松联合用药患者死亡率改善的另一种机制。

氟氢可的松比醛固酮在糖原沉积、糖原磷酸化、糖原分解、胰岛素抵抗或敏感性中起的作用更大，因此添加氟氢可的松可能会加剧高血糖。

氟氢可的松是一种合成类固醇，具有强效盐皮质激素和明显的糖皮质激素活性，是通过在氢化可的松的9-α位添加氟分子而开发的，作用与醛固酮、氢化可的松相似，但效果更强。

肌注1mg醛固酮的电解质调节作用相当于每日口服250 μg氟氢可的松，但氟氢化可的松的作用更持久。肌注1mg醛固酮比口服 1mg氟氢可的松对嗜酸性粒细胞减少症有更强的作用。

氟氢可的松还表现出垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）抑制作用，与糖皮质激素活性一致，这是醛固酮未观察到的效果，这解释了氟氢可的松可能会加剧氢化可的松给药时观察到的高血糖和免疫变化现象。

三、临床应用建议

随着年龄增长，产生醛固酮的细胞量减少，醛固酮释放随之减少。有研究表明，在感染性休克中辅助盐皮质激素治疗对于60岁以上的人群可能更有益。

目前建议用于感染性休克，可连续使用氢化可的松200mg/d，持续7天。氟氢可的松联合氢化可的松进行辅助治疗，建议氟氢可的松剂量为50μg/d，连续7天。

在严重脓毒症和感染性患者中使用糖皮质激素治疗的不良反应包括胃十二指肠出血、重复感染、神经肌肉无力、高血糖和高钠血症。有研究发现，氢化可的松联合氟氢可的松使用显著增加高血糖风险，而胃十二指肠出血或重复感染风险没有显著差异。

参考文献

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