JAHA：酮体对肺动脉高压患者血流动力学的影响

肺动脉高压 (PAH) 或慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 是影响肺血管系统和心脏的衰弱性疾病。PAH 用降低肺压和肺血管阻力 (PVR) 的药物治疗，而在 CTEPH 中，主要治疗方法是肺动脉内膜切除术。对于肺动脉内膜切除术后持续性肺动脉高压 (PH) 或被认为无法手术的患者，额外的治疗选择是球囊肺血管成形术或特定的 PH 药物治疗。尽管进行了最佳治疗，但患有 PAH 和 CTEPH 的患者通常会留下严重的PH，这与发病率和死亡率增加有关。

酮体在肝脏中产生，并在禁食、运动和严重疾病等多种生理状态下用于外周组织的能量产生。最重要的酮体是 3-羟基丁酸 (3-OHB) 和乙酰乙酸。在 PH 患者中，已经证明能量底物向增加的酮可用性转变。作者推测，这种新陈代谢的转变是一种有益的适应，可以补偿衰竭的右心。此外，3-OHB 输注已显示可增加脑、骨骼肌、肾脏和心脏的心输出量 (CO) 和灌注。有趣的是，据报道 3-OHB 导致左侧心力衰竭和射血分数降低患者的 PVR 降低。如果 3-OHB 的类似作用出现在 PH 患者身上，这可能会为一种新的治疗方法铺平道路。然而，循环酮体水平升高对 PH 患者肺血流动力学和心脏功能的影响仍未确定。研究假设输注 3-OHB 会增加 PAH 和 CTEPH 患者的右心室 (RV) 输出量并降低 PVR。为了评估 3-OHB 对 RV 功能和肺动脉的直接影响，我们在离体大鼠心脏和肺动脉中进行了额外的研究。

患者入选：

研究入选了 20 名患有 CTEPH (n=10) 或 PAH (n=10) 的患者，均有残余 PH。纳入标准为 (1) 毛细血管前 PH（定义为平均肺动脉压 [mPAP] ≥ 25 mm Hg，PVR > 3 伍德单位，肺毛细血管楔压 (PCWP) <15 mm Hg）；(2)三尖瓣反流流速>2.8 m/s；(3) 保留的左心室 (LV) 射血分数 >50%；(4) 给予知情同意的能力。排除标准是显著的肺部、二尖瓣或主动脉瓣疾病。

研究设计：

参与者禁食一夜，并在调查前 48 小时避免剧烈运动。早上8:00，静脉导管插入参与者的肘静脉。当地药房制备了浓度为 7.5% 的溶解 Na-3-OHB。安慰剂和 3-OHB 都装在红色袋子中以确保隐藏。以 60 mmol/L 的浓度添加氯化钾 (KCl)。对所有参与者进行低剂量胰岛素正常血糖钳夹（每小时 0.3 IE 胰岛素/kg），以在整个研究期间长时间禁食期间最大限度地减少内源性 3-OHB 的产生。输注葡萄糖（20% 溶液，60 mmol/L KCl）以维持血糖正常。所有参与者都接受了一次持续 5 小时的调查，并接受了 3-OHB 输注（每小时 0.18 g/kg）（Na-3-OHB，Sigma-Aldrich，St. Louis，MO [外消旋混合物 50/50 D- 和 L-3OHB]) 或安慰剂（等渗盐水）在等体积下持续 2 小时，然后在随机交叉设计中进行 30 分钟的终点测量。参与者不知道输液顺序，并使用 Swan-Ganz 导管（Edward Lifesciences，Irvine，CA）、全身血压测量、重复采血和超声心动图进行持续监测。为避免输注 3-OHB 期间可能发生的低钾血症，当随机开始使用 3-OHB 时，他们接受了 60 mmol KCl 的口服负荷，而当随机开始使用安慰剂时，他们接受了 20 mmol KCl 的口服负荷。所有血流动力学测量均在患者仰卧位休息 10 分钟后进行。

研究结果：

在这项随机交叉研究中，患者接受了 2 小时的 3-OHB 输注和安慰剂（生理盐水）。进行了有创血流动力学和超声心动图测量。此外，研究还进行了 3-OHB 对 SD大鼠离体心脏和离体肺动脉右心室的影响。酮体输注使循环 3-OHB水平从 0.5±0.5 增加到 3.4±0.7 mmol/L 。心输出量增加1.2±0.1 L/min，右心室环状收缩速度增加1.4±0.4 cm/s。

肺血管阻力降低了 1.3±0.3 Wood 单位，PAH 和 CTEPH 患者的反应无显著差异。

大鼠研究中，与生理盐水给药相比，3-OHB 给药与肺动脉张力降低相关，并且对右心室收缩压没有影响， 而压力上升速度较慢。

本研究首次评估 PAH 或 CTEPH 患者输注 3-OHB 期间的血流动力学变化。首先，与安慰剂相比，研究观察到 3-OHB 输注期间 CO 增加和 PVR 减少。其次，研究观察到 PAH 或 CTEPH 患者对 3-OHB 输注的反应没有显著差异，尽管正在进行 PH 药物治疗或既往进行过肺动脉内膜切除术或球囊肺血管成形术。第三，在离体灌注大鼠心脏模型中，3-OHB 对 RV 收缩压没有显著影响，而与 NaCl 相比，离体肺动脉段的张力发展降低，表明 3-OHB 可能具有肺血管舒张作用。

这项研究的临床意义在于发现 3-羟基丁酸 (3-OHB)  对PAH或CTEPH患者的血液动力学有积极影响。3-OHB的输注可以降低肺动脉压力、降低肺动脉阻力，并改善心功能。这些发现为探索新的PAH治疗策略提供了新的方向，并为改善患者预后提供了希望。然而，进一步研究仍然需要来验证这些发现，并评估3-OHB在长期治疗中的安全性和有效性。总体而言，该研究对于理解和治疗PAH具有重要的临床意义。

Nielsen R, Christensen KH, Gopalasingam N, Berg-Hansen K, Seefeldt J, Homilius C, Boedtkjer E, Andersen MJ, Wiggers H, Møller N, Bøtker HE, Mellemkjær S. Hemodynamic Effects of Ketone Bodies in Patients With Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2023 May 15:e028232. doi: 10.1161/JAHA.122.028232. Epub ahead of print. PMID: 37183871.