读书报告 | 真实世界BRAF突变NSCLC患者的免疫和靶向治疗

导读

BRAF突变是已知的致癌驱动因素和新兴的治疗靶点，存在于2%-3%的非小细胞肺癌（NSCLC）中。描述基于BRAF抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）的全身疗法的临床特征、治疗模式和有效性的真实世界数据很少，但这对于优化患者预后的治疗决策是必需的。为了明确真实世界中BRAF突变NSCLC的临床特征、治疗模式和对目前推荐疗法的反应，本研究从Glans-Look Lung Cancer Research（GLR）数据库中确定了2018年至2022年间诊断出的BRAF突变NSCLC患者的临床病理特征、治疗方案和预后数据等，并纳入本分析。这项针对真实世界BRAF突变NSCLC患者的研究证实了有效全身治疗的重要性。双靶向BRAF/MEK抑制和基于ICI的方案都有证据表明对该人群有益，这表明真实世界人群可以经历与这些治疗方案的临床试验队列相似的临床反应和结果。未来的研究阐明共突变对靶向和基于ICI治疗方案的影响，对于患者治疗选择和预后优化很关键（JTO Clin Res Rep. 2023 Jan 10;4(3):100460. doi: 10.1016/ j. jtocrr.2022.100460 eCollection 2023 Mar）。

研究背景

BRAF突变（存在于2%-3%的NSCLC中）是已知的致癌驱动因素和新兴的治疗靶点。

根据信号转导机制和激酶活性的不同，BRAF突变主要分为3类：

• V600突变激酶激活性单体（I类）：也就是最常见的BRAF V600突变，其突变活性最强，不依赖RAS信号，仅凭其突变单体就能够传递很强的通路增殖信号。

• 激酶激活性二聚体（II类）：同样不依赖于RAS信号，突变的BRAF能够持续形成二聚体传递通路增殖信号。

• 激酶失活性异源二聚体（III类）：需要依赖上游的RAS信号或类似NF-1缺失突变或上游的RTK激酶信号，BRAF突变体本身是失活的，但突变的BRAF与RAS和CRAF的结合能力显著增强。

BRAF-V600E（I类）突变，对BRAF/MEK抑制剂敏感，可以通过对BRAF和MEK途径的双重抑制来靶向。BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的组合在临床试验环境中被发现具有安全性和有效性，报告的ORR为63%，mPFS为10.9个月。双靶向BRAF/MEK是目前加拿大 BRAF-V600E 驱动的晚期 NSCLC 的推荐一线治疗。

NSCLC中的其他BRAF突变，即非V600E（II类和III类）突变，尚缺乏靶向治疗选择，目前的指南建议，在没有禁忌证的情况下，BRAF 非 V600E 的管理方式与非癌基因驱动的 NSCLC 相同，后者依赖于免疫检查点抑制剂 （ICI） 作为单药治疗（对于程序性死亡配体 1 [PD-L1] ≥ 50%）或同时使用基于铂类双联的细胞毒性化疗（与 PD-L1 表达无关）。

研究目的

明确真实世界中BRAF突变NSCLC的临床特征、治疗模式和对目前推荐疗法的反应

• 研究接受双靶向BRAF/MEK抑制剂治疗的BRAF-V600E突变患者的结局

• 探讨了BRAF-V600E和非V600E突变队列对基于ICI的全身治疗方案反应的差异

研究方法

患者选择

从Glans-Look Lung Cancer Research（GLR）数据库中确定了 2018年至2022年间诊断出的BRAF突变阳性NSCLC患者的人口统计学、临床、治疗和预后数据，并纳入本分析。这些患者在加拿大阿尔伯塔省内接受诊断和治疗。本研究中患者同时检测BRAF，EGFR，KRAS，PIK3CA和ERBB2突变。 

观察指标

主要结局（ORR、DCR）是在以下两种情况下评估的临床反应：

1. 在 V600E 突变阳性 NSCLC 患者中，针对不同类型的一线全身治疗（基于 ICI 或靶向）。

2. 在基于ICI的一线全身治疗的背景下，针对BRAF中不同类型（V600E或非V600E）突变。

次要结局：PFS、OS

全身治疗相关不良事件

结果

基线特征

共纳入53例BRAF突变患者：35例V600E和18例非V600E。非V600E突变包括：G469A（n=9），G469V（n=7）和D594G（n=2）。在分析时，66%的患者仍然活着。

V600E和非V600E队列在人口统计学或临床特征方面除吸烟史以及共突变的类型和频率外，没有显著差异。具体而言，非V600E突变者中，100%有吸烟史，而V600E突变患者中，77%有吸烟史。

非V600E突变队列的KRAS共突变率明显高于V600E突变队列（83% vs 29%）；

而在V600E突变队列中，PIK3CA共突变率更高（57% vs 0%）。

在该队列中，79%接受了某种类型的疾病干预（手术，胸部放疗或全身治疗）。在未接受治疗的患者中，64%因体能状态不佳或严重合并症无法治疗，27%在诊断后迅速恶化，无法开始治疗，9%拒绝治疗。

治疗模式

在V600E和非V600E的一线治疗中，基于ICI的全身治疗是最常见的姑息性全身治疗选择。

在接受姑息性全身治疗的V600E突变晚期患者中，7例接受双靶向BRAF / MEK抑制剂。

26% 的队列接受了以治愈为目的的治疗，其中 57% 最终发展为晚期/转移性疾病。截止2022 年9月，共有 46名患者被确定为晚期疾病。61%的晚期疾病患者接受了姑息性全身治疗，V600E和非V600E突变患者接受姑息性全身治疗的比例无统计学差异（51% vs 67%，p=0.57）。

生存分析

对于晚期患者，BRAF突变的类型对生存结局没有显著影响（p=0.323；图A）；接受姑息性全身治疗（SACT）的患者预后更好（p=0.013；图B）。

对于接受了姑息性全身治疗（SACT）的晚期患者，BRAF突变的类型对生存结局无显著影响（p=0.95；图C）；不同的全身治疗类型（如靶向，同步化学免疫治疗或单免疫治疗），对生存结局无显著影响（p=0.175；图D）。

V600E突变患者对不同类型全身治疗的反应

BRAF/MEK双靶向治疗，无论是在一线还是后线治疗，都具有良好的临床疗效（DCR：67%-71%；mPFS：分别为15.2-16.1个月），但与基于ICI的方案相比没有统计学差异（DCR：60；mPFS：10.4个月）。

双靶向BRAF/MEK抑制的不良事件发生率与基于ICI的方案相似。

相比之下，与ICI相关的严重不良事件（结肠炎和肺炎）需要在疾病控制良好的背景下停用ICI。

V600E和非V600E突变患者对基于ICI治疗的反应

接受基于ICI全身治疗的V600E和非V600E突变患者在ECOG PS评分、转移负荷或PD-L1状态方面没有显著差异。

同样， V600E和非V600E突变患者对基于ICI的全身治疗方案的反应也没有显著差异，大多数患者在基于ICI的方案上经历了具有临床意义的疾病控制。

V600E和非V600E突变阳性亚组之间的不良事件发生率相似。

结论与不足

结论

这项针对真实世界BRAF突变患者的研究证实了有效全身治疗的重要性。双靶向 BRAF/MEK 抑制和基于 ICI 的方案都有证据表明对该人群有益，这表明真实世界人群可以经历与这些治疗方案的临床试验队列相似的临床反应和结果。

未来的研究阐明共突变对靶向和基于ICI治疗方案的影响，对于患者治疗选择和预后优化很关键。

其他肿瘤驱动因素与BRAF突变同时存在具有临床意义，因为它既创造了可能性，也带来了挑战：j串联或顺序使用BRAF和其他致癌途径抑制剂的可能性；k共突变（即KRAS和PIK3CA）可能导致PD-L1的上调和基于ICI的方案的治疗益处；l共突变（特别是KRAS）的挑战是对双重BRAF/MEK抑制剂治疗的主要抗性机制。

不足

作为回顾性的真实世界研究，反应评估缺乏一致性，因为毒性报告和患者的随访时间表各不相同。 

由于BRAF突变的相对罕见性和共突变的存在，该队列的规模较小，限制了统计分析的稳健性。