BMC Oral Health:含氟康唑和克林霉素的固体脂质纳米颗粒的热敏和黏附凝胶用于治疗牙周病研究
2024-05-13 医路坦克 MedSci原创 发表于上海
本研究研究了含克林霉素负载乳小体和负载氟康唑(FLZ)的固体脂质纳米颗粒(sln)的热敏凝胶制剂的制备和表征，以及它们在治疗引起牙周病的常见微生物中的体外抗菌和抗真菌效果。
牙周病是指牙龈、牙骨质、牙周韧带和牙槽骨的炎症性破坏。牙龈炎和牙周炎是两种牙周病。牙龈炎是一种可逆性的牙龈炎症，其特征是发红、出血和肿胀。同时，牙龈炎症扩散到牙周韧带、牙骨质和牙槽骨，可导致不可逆的牙周炎。牙周炎影响全球成人人口的很大一部分，有最轻微的(50%)和最严重的。不治疗这种疾病会导致一系列负面后果，包括牙齿脱落、自尊心下降、语言改变和生活质量下降。此外，牙周炎可对一般健康构成风险，因为它是心血管疾病、糖尿病、高血压、呼吸系统疾病以及心肌和脑梗死的危险因素。有几个因素与牙周病风险增加有关，包括年龄、吸烟和糖尿病，以及全身因素，如药物和激素、遗传因素、免疫系统紊乱和牙周手术史。
牙周病的治疗包括局部或全身使用抗菌药物。鉴于全身性抗生素的潜在缺点，如副作用、细菌耐药性、分布不良、选择性低和突然释放，局部给药已成为首选的替代方案。由于在临床实践中缺乏具有这些特征的外用制剂，这种方法具有几个优点，包括感染部位的药物浓度高、药物释放时间长、副作用小、靶向给药。此外，牙周袋很容易从口腔接触到。最近，能够在内部包裹药物的10 - 1000纳米颗粒被研究用于牙周病治疗的潜力。这是由于它们的优点，包括药物释放时间长、靶向递送到特定器官和高药物负荷。乳小体是由两亲性成分和非离子表面活性剂组成的多层囊泡，包裹在水核周围，可携带亲水性和疏水性药物。与阳离子和阴离子表面活性剂相比，非离子表面活性剂更受欢迎，因为它们不容易受到刺激，同时具有可生物降解、生物相容性和非免疫原性。这些纳米颗粒可以通过不同的途径给药，包括口服、肠外和局部给药。有害的稳定性使其易于储存和处理。
固体脂质纳米颗粒(SLNs)由分散在水介质中的0.1 - 30% w/w的固体脂质和0.5-5% w/w的表面活性剂组成，必要时作为稳定剂。这些纳米颗粒除了提高化合物抗光、抗氧化和抗水解的稳定性外，还具有多种好处，包括可控释放、利用无毒和可生物降解的脂质。对温度敏感的聚合物，特别是那些具有粘接特性的聚合物，如poloxamers、壳聚糖和海藻酸钠，在温度升高(接近体温)的情况下，可以经历从液体到凝胶的相变。一些研究改进了这些局部配方的优点，如药物靶向精确、吸收率高，并且由于停留时间延长而提高了治疗效果。Poloxamer 407是一种三嵌段聚合物，由一个疏水中心(聚丙烯乙二醇单元)和两个亲水末端(聚乙二醇单元)组成。在一定浓度(15%以上)下可以实现热敏凝胶化。同时，凝胶温度呈浓度依赖性;也就是说，较高浓度的热敏性聚合物导致较低的凝胶温度。
克林霉素和氟康唑(FLZ)是相对较小的分子，分子量分别为461.4 g/mol和306.27 g/mol。所以，它们似乎可以穿过口腔上皮。克林霉素是一种广泛作用于革兰氏阳性和需氧微生物的抗生素，通过与细菌核糖体的50s亚基结合并抑制蛋白质合成。虽然目前尚无研究直接评价克林霉素和呋康唑在口腔内的局部吸收，但即使有少量从口腔吸收，最终也会在给药后被吞咽，并在十二指肠被吸收。此外，它还具有独特的药理特性，如能够减少细菌对粘膜表面上皮细胞的粘附。全身性给药克林霉素可导致其半衰期短，出现恶心、腹痛、腹泻等不良反应，并增加难辨梭菌的发病风险。
最近的研究表明，在牙周病中，酵母菌可以与细菌感染共存，并表现出协同关系。例如，研究发现白色念珠菌可增强β-溶血性链球菌的生存能力。FLZ是一种抗真菌药物，可以抑制真菌膜中麦角甾醇的产生。由于其全身性副作用，如腹泻、呕吐、胃部不适和匆忙，人们对开发局部配方的FLZ越来越感兴趣。
本研究旨在研究一种局部剂型，该剂型包括含有克林霉素乳小体和FLZ固体脂质纳米颗粒的热敏凝胶，作为一种潜在的适用剂型，可在广泛的范围内释放这些药物，用于治疗牙周病。
方法：分别用克林霉素和FLZ负载纳米体和SLN，考察其负载效率、粒径和zeta电位。采用差示扫描量热法(DSC)、动态光散射法(DLS)和透射电子显微镜(TEM)等多种方法对颗粒进行了表征。将这些颗粒混合配制成热敏凝胶，并对其粘度、凝胶温度、体外释放特性以及抗菌和抗真菌效果进行了评价。
红外光谱:a 纯克林霉素，b 纯FLZ
克林霉素和FLZ官能团在FT-IR光谱中的波长
校准曲线:a克林霉素，b FLZ
DSC热像图
DLS的平均直径结果:1个小体，2个flz - sln
a未加载的小体，b已加载的小体，c未加载的sln, d已加载的sln
1:含克林霉素的乳小体，2:凝胶制剂中的克林霉素乳小体，3:flz - sln，4:凝胶制剂中的flz - sln
a金黄色葡萄球菌抑制直径区:1)阴性对照，2)阳性对照，3)克林霉素负载小体。b金黄色葡萄球菌抑制直径区:1)阴性对照，2)阳性对照，3)乳质体凝胶。c干酪乳杆菌的抑制直径区:1)阴性对照，2)阳性对照，3)克林霉素负载乳小体。d干酪乳杆菌抑制直径区:1)阴性对照，2)阳性对照，3)乳质体凝胶
白色念珠菌抑制直径区与标准浓度富康唑的关系图
结果：两种类型的纳米颗粒均为球形(TEM)，平均粒径为243.03 nm，平均粒径为171.97 nm (DLS)， zeta电位分别为-23.3和-15。小体的加载率为98%，SLN的加载率为51%。泌乳体制剂的释放速度较SLN慢。两种配方都允许药物通过一级动力学释放。此外，凝胶制剂与纳米体和SLN悬浮液相比，两种药物的释放速度都较慢。
结论:含克林霉素乳小体和/或flz - SLN的热敏凝胶对牙周炎致病菌和真菌有较好的抗菌作用。
BMC Oral Health:含氟康唑和克林霉素的固体脂质纳米颗粒的热敏和黏附凝胶用于治疗牙周病研究
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