【Blood Reviews】慢性髓性白血病综述：从生物学到治疗

慢性髓性白血病

慢性髓性白血病(CML) 是一种以髓系细胞异常增殖为特征的骨髓增殖性肿瘤 (MPN)，通常进展缓慢，TKI的应用使 CML 的病程彻底改观。《Blood Reviews》近日发表综述，讨论了慢性期CML的当前治疗、治疗目标和未来的研究方向，共同通讯作者为中山大学肿瘤防治中心梁洋教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邵英起教授和哈尔滨市第一医院贡铁军教授。现翻译全文供参考。

流行病学

CML 约占成人白血病的15%。根据SEER项目，美国 CML 病例的发病率为1.5-1.7/10万人，仅占新发癌症的0.5%。CML在男性中的发病率较高。西方国家诊断时的中位年龄约为60岁，但亚洲人较为年轻。CML的流行病学见图1。随着TKI的引入，年龄校正死亡率已从1998年的0.85/10万显著下降至2020年的0.31/10万。目前10年生存率为60-90%。

病理生理学

几乎所有 CML 患者的 Ph 染色体均携带t(9;22)(q34;q11.2) 或其变体。Ph染色体相关易位及其变体产生BCR::ABL1融合基因，并导致CML，是 TKI 治疗的靶点。BCR:ABL1编码蛋白P210^BCR::ABL1在融合基因中由 Src 同源结构域 2(SH2) 的改变而组成性激活。P210 ^BCR::ABL与多个细胞内信号转导通路相互作用，例如 Ras/MAPK通路、PI3K/Akt 通路和JAK/信号转导和STAT通路，从而促进骨髓细胞增殖。

BCR::ABL1的组成性表达将正常造血干细胞 (HSC) 转化为白血病干细胞 (LSC)，并使造血向骨髓增殖方向倾斜。通常为慢性期，骨髓增殖并不完全不受控制。如果不经治疗，白细胞通常会达到最高值，在感染期间，白细胞会因造血生长因子（包括粒细胞和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF和G/M-CSF）而增加。在这种情况下，慢性期 CML 可视为白血病前期。这些对照在原始细胞期丢失，是真正的白血病表型。

多种机制有助于 LSC的维持，重要通路包括PI3K/AKT、JAK/STAT、Wnt/β-catenin和 Hedgehog 信号通路。虽然 TKI 可以下调 PI3K/AKT 通路并增加 CML 祖细胞的自噬，但尚不清楚自噬在 LSC 中的作用。骨髓微环境为 LSC 提供关键的支持和存活信号，抑制BCR::ABL1可降低 CXCR4 蛋白浓度，促进 LSC 释放。抑制 CXCR4 可降低 LSC 与骨髓基质细胞的粘附。CXCL14通过未知机制抑制LSC。缺氧诱导因子-1 α (HIF-1 α) 上调基因表达参与无氧代谢，促进 LSC 存活。调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞在骨髓微环境中增加，并可抑制对 LSC 的免疫应答。维持LSC的机制见图2。这些数据的基础是关于鉴定人类 CML LSC准确性的问题。

分期

最初 CML 分为慢性和非慢性期（急变期），随后增加了加速期。慢性期表现为终末分化粒细胞数量增加，而急变期表现为分化丧失伴骨髓原始细胞增加。2022年 WHO 分类删除了加速期，但ELN、NCCN和 MD 安德森癌症中心 (MDACC) 则保留加速期。作者倾向于消除加速期，因为许多根据现行标准定义的加速期患者具有与慢性期患者一样的无转化生存期和生存期。

风险分层

慢性期 CML 可分为不同的风险队列，其中Sokal、Hasford和EUTOS评分是较为流行的风险分层评分（表1）。与 Sokal 评分相比，ELTS（EUTOS long term survival）评分在预测长期生存结局方面更准确，前者将许多患者错误分类为高危。这些分类大多考虑年龄和脾脏大小等协变量。2022 ELN建议使用 ELTS 评分。

多项研究报告了BCR::ABL1转录物类型与预后的相关性。例如，意大利的一项研究报告认为，e13a2 转录物患者18个月时的主要分子学反应 (MMR) 率较低。然而，各风险评分对生存率几乎没有影响，即使高危队列也有极佳结局。因此，风险分类的主要是用于预测 TKI 治疗后达到反应里程碑（milestone）的速度；但考虑到早期里程碑失败患者仍可获得较好预后，分类的价值可能有限。其他预测性生物标志物包括基因表达、蛋白表达、全基因组 DNA 甲基化、miRNA表达和单核苷酸变异分析；但对于临床决策，没有任何一种方法足够准确和精确

几项研究报告了表观遗传调控基因（如ASXL1、IKZF1、DNMT3A和CREBBP）的获得性突变与治疗反应和/或预后之间的相关性，不建议将这些突变用于常规检测，但应在无反应者中进行。一项研究报告这些突变与伊马替尼反应相关，但与 2G-TKI 无关。这些突变对 CML 的影响很难理清，因为它们在 CML 典型诊断年龄的正常人中很常见。RUNX1突变与无事件生存期和无失败生存期更差相关。与维持无治疗缓解 (TFR) 的患者相比，在 TKI 停药后复发的患者中，表观遗传修饰基因突变更常见。在评价这些突变的可能影响时，重要的是要考虑它们是否仅限于白血病克隆（通常为如此）和可变等位基因频率。此外，尚不清楚这些突变是CML演化的基础，亦或仅仅是演化的伴随事件。有趣的是，Fialkow 等40多年前曾假设，获得 Ph 染色体之前骨髓细胞的克隆性，这是基于研究显示CML女性杂合子中 B 细胞系对 glcose-6-phosphae 脱氢酶 (G6PD) 的克隆性，但没有 Ph 染色体。真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者可发生CML，与含有BCR::ABL1和JAK2^V617F的白血病细胞相反。

监测和治疗反应

TKI 疗效涉及三个主要方面：血液学、细胞遗传学和分子学反应。TKI治疗反应的定义见图3。

血液学和细胞遗传学反应

根据 2020 ELN 标准，血液和脾脏检查是血液学反应的标准。建议每两周进行一次全血细胞计数和分类计数，直至达到完全血液学反应(CHR)。

建议在中期进行细胞遗传学分析，可用于评估细胞遗传学反应(CyR) 和检测是否存在附加细胞遗传学异常，尤其是与不良预后相关的异常。自 ELN 2020 建议以来，不再使用 CyR 定义治疗反应。荧光原位杂交 (FISH) 是一种更灵敏的技术，可用于检测 Ph染色体缺失时的隐性易位。通过 FISH 评估 CyR 是可行的，但不推荐；首选常规细胞遗传学。FISH和细胞遗传学结果相关联，但有时也不一致。

分子学反应

分子学反应 (MR)是通过实时定量聚合酶链反应 (qRT-PCR)测量血液或骨髓细胞中的BCR::ABL1转录物浓度进行量化，使用国际量表 (IS) 比较研究中心之间的结果。ELN 2020建议用于监测BCR::ABL1转录物浓度，以评估缓解；包括早期分子学反应(EMR)、MMR和深度分子学反应(DMR)。EMR定义为 TKI 治疗3个月后BCR::ABL1 ≤10%，MMR定义为BCR:ABL1 ≤0.1%（降低3-log），进一步降低包括≤0.01%(4 log；MR⁴) 或0.0032%(4.5 log；MR^4.5)。“分子不可测得白血病”用于描述BCR::ABL1转录物浓度≤0.001%(MR^5.0)。DMR是指BCR::ABL1转录无浓度<MR⁴，通常与长期生存和达到 TFR 的可能性相关。不同治疗时期达到不同反应水平可影响治疗持续时间和药物类型变化。建议在开始 TKI 治疗后每3-6个月进行一次 qRT-PCR 监测。DMR患者的qRT-PCR 最佳频率存在争议。最重要的争议在于 TKI 治疗无法治愈CML。

当前治疗

慢性期 CML 的治疗目的包括延长生命、改善生活质量 (QoL)和防止向急变期转化，以及（部分患者）达到TFR。在欧洲部分国家，CML的预期寿命已达到性别年龄匹配的正常人，但在美国还未达到。尽管 TKI 使 CML 变得可管理和可操作性（operational）治愈，但需要注意相关不良反应。其标准治疗首选靶向治疗方案（如TKI），需要考虑可用性、给药途径、成本、药物安全性和患者具体因素。一旦耐药或不耐受，应根据既往 TKI 反应率和相关突变分析的结果迅速替换TKI。异基因干细胞移植仍是可用的治愈方法，但不推荐作为主要选择。

酪氨酸激酶抑制剂

TKI可抑制P210^BCR::ABL1活性。推荐剂量、常见不良反应和禁忌症见表3。

1.伊马替尼

伊马替尼治疗慢性期 CML 可达到高分子学反应率，推荐剂量为400mg，每日一次，较高剂量（800 mg/天）可能达到更好和更深反应。如果不符合 ELN 里程碑，将剂量增加至600或 800 mg/天可能是合理的。一些数据表明，当达到里程碑时，可以安全地降低伊马替尼剂量（见下文）。

2.二代TKI(2G-TKI)

与伊马替尼相比，2G-TKI实现 MMR 的速度更快，但是否转化为生存优势仍存在争议。下面讨论2G-TKI及最佳初始 TKI 治疗。

达沙替尼较伊马替尼可获得更快、更深的分子学缓解（MMR和MR^4.5）。达沙替尼作为慢性期 CML 的一线治疗，推荐剂量为100 mg，每日一次；50mg/天也可能是毒性显著更低和 DMR 率更高的有效剂量。此外，DAVLEC研究显示，20 mg/天的低剂量可用于>70岁患者，MMR率与100 mg/天相似。由于其胸膜肺毒性，重度呼吸系统或心包疾病是使用达沙替尼作为一线治疗的强烈禁忌症。

尼洛替尼在 III 期 ENESTnd 研究中，每个队列（300mg和 400mg 每日两次）均有超过半数患者达到MR^4.5，而伊马替尼组5年时为31%。长期结果支持一线尼洛替尼 300mg 每日两次给药，因为剂量越高不良事件越多。在长期10年随访比较研究的结果相似。400mg每日两次可用作二线治疗，但应严格评价心血管事件风险。与伊马替尼相比，皮疹和头痛以及高血糖症、高脂血症和心血管不良事件更多。

博舒替尼（Bosutinib）的BELA研究报告其疗效高于伊马替尼，24个月时的累积完全细胞遗传学反应 (CCyR) 率相似，但博舒替尼组的累积 MMR 率 (59%) 高于伊马替尼组 (49%)。BFORE研究证实了 BELA 研究的结果。在4期 BYOND 研究中，博舒替尼在非一线治疗中具有较高的细胞遗传学和分子学反应。但目前缺乏5年或更长时间的随访研究。博舒替尼治疗性 CML推荐每日400 mg，非一线治疗推荐500 mg。值得注意的是，除了常见胃肠道事件如腹泻、恶心和转氨酶升高外，还可能发生肺动脉高压。

拉多替尼（Radotinib）种高亲和力BCR::::ABL1抑制剂，在结构上与尼洛替尼非常相似，仅在韩国获批，用于新诊断慢性期 CML 且对一种 TKI 不耐受/耐药的患者。II期研究结果证明其有效性，CCyR率与达沙替尼和尼洛替尼相似。另一项3期研究表明，与伊马替尼相比，拉多替尼的 CCyR 和 MMR 率更优，而较高剂量的耐受性较差。还需要更多涉及不同人种和种族的临床试验来探索其安全性和疗效。

氟马替尼在抑制BCR::ABL1方面的效力远高于伊马替尼，并且在体外和体内均可覆盖伊马替尼耐药性。一项 III 期多中心研究表明，与伊马替尼相比，缓解率更高，不良事件发生率更低。在新诊断慢性期 CML 患者中，未观察到尼洛替尼和氟马替尼之间 MMR 率的显著差异。氟马替尼的安全性特征优于伊马替尼和部分2G-TKI，但还需要更多长期数据。

3.三代TKI(3G-TKI)

3G-TKI 已用于治疗BCR::ABL1^T315I患者。普纳替尼（Ponatinib）和 asciminib 是 FDA 批准的安全有效药物，而其他需要更多数据来验证安全性和疗效。

普纳替尼是一种口服3G-TKI，旨在克服P210^{BCR::ABL1T315I}。FDA 批准其用于对既往 TKI 治疗耐药或不耐受的患者。有II 期研究报告了其对既往 TKI 治疗失败或不耐受的患者的疗效。与其他 TKI 相比，普纳替尼与更多的心血管不良事件相关。OPTIC研究报告后期减量至 15 mg/天有效，同时可减少不良事件。

Asciminib 是P210^BCR:::ABL1的变构抑制剂，可与肉豆蔻酸口袋结合，而非其催化 ATP 结合位点，因此对许多 ATP 位点突变具有活性。在 III 期研究和既往 TKI 治疗失败的慢性期 CML 患者中报告了安全性和疗效，但还需要更长期的随访数据来确认长期安全性。

奥雷巴替尼是在中国唯一获批的3G-TKI，可抑制野生型BCR::ABL1和多种BCR::ABL1突变体，包括P210^{BCR::ABL1T135I}。5年随访数据报告良好缓解和耐受性。由于心血管不良事件，还需要进一步的数据。

4.心血管不良事件

TKI 的脱靶效应可导致 TKI 之间存在差异的严重不良事件。预防和管理 TKI 相关心血管不良事件越来越受到关注，主要 TKI 相关事件包括心力衰竭、心肌缺血/梗死、QTc延长、体循环动脉高血压、肺动脉高压、心包疾病和血栓栓塞性疾病。

需要进行准确的评价和风险分层，尤其是鉴于早期心脏毒性通常无症状，无结构性损伤，并且可逆转。建议基线测量血压、心脏生物标志物和心电图，且需要根据病史、心血管风险和症状调整监测检查和频率。此外可以通过剂量中断、停药或换用另一种TKI。可应用表2中定义的“ABCDE”算法控制心血管风险因素。最近欧洲心脏病学会 (ESC) 强调，将临床训练整合于心血管不良事件管理中非常重要。

5.初始TKI的选择

FDA 批准用于初始治疗的4种 TKI 包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。与伊马替尼相比，2G-TKI与更快的分子学缓解相关，但与更好的生存期无关，但2G-TKI也可能因不良事件而导致中断治疗的可能性更高。初始 TKI 的选择通常受年龄、合并症、风险评分、成本和可用性的影响，医生偏好/偏倚也很重要。部分学者认为 2G-TKI 具有优势，尤其是在高危人群中，因为反应更快，并且可能更快尝试TFR，但尚无令人信服的数据表明 2G-TKI 的 TFR 成功率高于伊马替尼。其他学者则认为，无论风险队列如何，每个 CML 患者均应开始伊马替尼治疗。

如果患者未能达到 ELN 建议的里程碑，应考虑改变初始TKI(图4)。

然而，实现治疗里程碑作为转换 TKI 治疗的基础的重要性最近受到质疑。最近的一项研究报告，在未达到早期里程碑的人群中生存良好，表明需要考虑对这些因素进行修订。在其他研究中，与达到里程碑的患者相比，未达到早期 ELN 缓解里程碑的患者的结局仅略差。作者建议，换药的决策应平衡疗效与潜在不良事件。目前正在修订 2022 ELN 里程碑建议。对适当 TKI 治疗疗程无反应的人群应检测P210^{BCR::ABL1T315I}，通常通过 Sanger 测序，但最近被二代测序所取代。没有令人信服的数据表明在诊断时应进行测序。

2020 ELN发文，给出了针对不同耐药突变的推荐TKI（表4）。对于疗效不佳的患者，TKI转换应考虑个体特征、不良事件、依从性和其他因素。

干扰素-α

在 TKI 时代之前，α-干扰素与其他化疗药物联用显著改善 CML 的生存期。现在干扰素-α仍是 TKI 不耐受者的选择，有时推荐用于中、晚期妊娠（因为TKI 的致畸作用）。

高三尖杉酯碱

高三尖杉酯碱是一种蛋白合成酶抑制剂，皮下给药，在美国获批用于2种 TKI 治疗失败的患者，但很少使用。

联合治疗

联合治疗是一种有前景但仍处于研究阶段的方法。正在研究伊马替尼与其他抗癌药物、干扰素、单克隆抗体和/或免疫调节剂联合给药的安全性和疗效。大多数接受 TKI 治疗的 CML 患者预后极佳，导致证明联合治疗的疗效更具挑战性。

移植

TKI 时代，移植仅用于少数慢性期 CML 患者，包括对适当 TKI 治疗无反应的患者和有高危附加染色体异常和/或存在转化相关其他协变量的患者；但考虑到2022年 WHO 分类剔除了加速期，导致后者存在争议。开始使用TKI的患者中仅10-20%达到TFR，而移植是唯一治愈方法，或可操作性治愈方法，在某些情况下应予以考虑，例如可能终生接受 TKI 治疗的年轻人、TKI治疗后不良反应不受控制的患者、不依从治疗的患者以及 TKI 的成本和/或可及性存在问题的患者。关于是否适合移植，需要考虑的协变量包括年龄、共病、供者可用性、移植前疾病方案成本和其他。

无治疗缓解

尝试通过停止 TKI 治疗达到 TFR 的观念相对较新。停止 TKI 治疗的患者中约有一半能够在停止治疗后保持分子学反应10年或更长时间，但这仅占新诊断CML人群的10-20%。几乎所有分子学复发均发生于前6个月内，通常可通过重新开始 TKI 治疗逆转。大多数学者认为TKI 治疗无法消除任何CML 干细胞，因此，应将 TFR 视为可操作性治愈。为什么白血病只在半数患者中复发尚不清楚，但可能是随机的。其他数据表明存在残留CML 干细胞免疫控制（但不具有说服力）。一项回顾性研究报告 TKI 停药后给予干扰素-α可改善TFR 率，但需要确认。多项研究报告了各种免疫参数与成功达到 TFR 可能性之间的相关性，或可解释为什么残留LSC的停药患者中CML仍未复发，但尚不清楚这是因果还是影响，可能只是存在相关性。

关于 TFR 还有很多争议。例如，不同的 TKI 是否会导致不同的 TFR 成功率？该方面尚无确实证据。另一个争议在于尝试停止 TKI 之前的DMR持续时间。NCCN建议DMR 为 MR⁴ 或MR^4.5 >2年，ELN专家小组则建议 TKI 治疗的持续时间>5年且MR⁴>3年或MR^4.5>2年。这两个建议都不是基于证据，需要 RCT数据，将不同时间的TKI 治疗或 DMR 后的患者随机进行停药或不停药。被广泛误解的 EURO-SKI 研究报告称，患者接受 TKI 治疗的时间越长，DMR的持续时间越长，则达到 TFR 的可能性越大。它的数据是真实的，但对数据的正确解释应该为，这些协变量有助于预测成功的可能性，而非理解为接受更长时间的 TKI 治疗会带来更高的成功率。许多学者对渴望停止 TKI 治疗的成功阈值不同，导致不可能有适合每个患者的DMR间隔。此外，从生物学角度来看，也不可能有适合每个患者TFR 的最佳 DMR 持续时间。其他临床试验研究了在 DMR 患者中降低 TKI 剂量（而非停止TKI）或在停药前先降低 TKI 剂量，该策略似乎可行。

TFR 使人们能够停止终生 TKI 治疗，改善QoL，避免长期不良事件和成本。与尝试 TFR 相关的风险，包括分子学复发和 TKI 戒断综合征。在停止 TKI 治疗后增加 qRT-PCR 检测频率至关重要。降低 TKI 戒断综合征的影响极具挑战，其不良事件包括肌肉-骨骼疼痛和骨关节症状。此外停止 TKI 治疗会导致部分患者出现焦虑和抑郁。

对于无法实现这一目标的患者，需要关注长期不良事件的管理（详见Long-term safety review of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia - What to look for when treatment-free remission is not an option）；可选择降低剂量，基于2项 III 期研究的数学模型，支持 DMR 人群降低剂量。另一项 II 期研究报告，在 TKI 剂量减少一半的 MR 患者中，分子学无复发生存率约为70%。

生活质量

在 TKI 治疗中评估 QoL 很重要。大多数研究使用癌症特异性EORTC QLQ-C30问卷和 EORTC QLQ-CML24 评估健康相关生活质量 (HRQOL)。

如上所述，大多数人未达到TFR，因此应考虑 TKI 相关不良事件、耐受性和依从性。慢性疲劳是限制 HRQOL 的主要因素，而恶心、呕吐、肌肉酸痛和其他不良事件并不常见。此外CML 患者和医疗保健系统的长期经济负担也需要考虑。减少剂量的 TKI 治疗可降低成本。对于接受长期 TKI 治疗的患者，依从性是另一个问题；依从性与疗效之间存在相关性，未达到治疗里程碑的患者应考虑依从性差。

未来考虑

慢性期 CML 的近端病因 (BCR::ABL1) 明确，但在大多数情况下融合基因的病因未知。鉴于 TFR 的新目标，重要的是要在个人层面上确定最有可能导致成功的情况。制定策略以增加更大比例 CML 患者达到 TFR 的可能性也很重要，例如 TKI 后停药策略的潜在作用。还需要进一步的研究来了解向急变期转化的原因，并确定其他预测协变量。联合治疗在 CML 中的潜在作用需要研究。此外新药开发继续进行。

实践要点

2022年 WHO 分类剔除加速期的概念。

尽管 TKI 使 CML 可控且可操作性治愈，但在 TKI 治疗中应考虑其可用性、给药途径、成本、安全性和患者具体因素。

2G-TKI 可以比伊马替尼更快地达到MMR，但是否转化为生存优势仍存在争议。

实现治疗里程碑作为转换 TKI 治疗基础的重要性最近受到质疑。

尝试通过停止 TKI 治疗达到 TFR 的目的相对较新，但关于 TFR 的几个问题仍然值得商榷。

在 TKI 时代，评估 QoL 很重要。需要考虑不良事件、耐受性、依从性和长期经济负担。

后续研究议程

更好地理解融合基因、急变期转化和 TKI 耐药的原因。

在个体水平确定最有可能达到 TFR 的情况。

在更大比例的 CML 患者中增加达到 TFR 的可能性。

TKI 与其他药物联合使用的安全性和疗效。

如何确定其他预测协变量。

参考文献

Yun Wang et al., Blood Reviews, https://doi.org/10.1016/j.blre.2024.101196