三阴性乳腺癌:畅言三阴进展,共话患者未来

2019-12-02 佚名 肿瘤资讯

在国际上,进展期三阴性乳腺癌的诊疗有何新的突破?最新相关研究结果如何?在2019年11月14日—16日于葡萄牙里斯本举行的ESO-ESMO 晚期乳腺癌第 5 届国际共识大会 (ABC5)现场,特别邀请到全球顶尖的乳腺癌专科医生,来自美国加利福尼亚大学旧金山分校的Hope Rugo教授,对话中国乳腺癌诊疗领域最出色的专家之一,来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授,就进展期三阴性乳腺癌诊疗的最新进展以及

在国际上,进展期三阴性乳腺癌诊疗有何新的突破?最新相关研究结果如何?在2019年11月14日—16日于葡萄牙里斯本举行的ESO-ESMO 晚期乳腺癌第 5 届国际共识大会 (ABC5)现场,特别邀请到全球顶尖的乳腺癌专科医生,来自美国加利福尼亚大学旧金山分校的Hope Rugo教授,对话中国乳腺癌诊疗领域最出色的专家之一,来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授,就进展期三阴性乳腺癌诊疗的最新进展以及有待探索的问题进行了深入的讨论。

呈现进展期三阴性乳腺癌最新研究热点

在今年葡萄牙里斯本举行的2019ABC5大会,既关注了目前进展期乳腺癌的标准治疗,也关注了进展期乳腺癌治疗的更新与发展方向。在会议最后一天,进展期乳腺癌共识小组将基于会议深入探讨的内容,并充分考虑各国具体国情和药物可及性等情况对晚期乳腺癌诊疗指南内容进行更新与调整。

在此次会议上,关于进展期三阴性乳腺癌的诊疗是一个非常热点的话题。进展期三阴性乳腺癌的诊疗进展非常显着,有些国家甚至已经将最新的研究成果批准用于临床实践,其中最引人注目的当属三阴性乳腺癌的免疫治疗。IMpassion130研究显示,一线免疫联合化疗治疗使得进展期三阴性乳腺癌患者的总生存时间(OS)延长了7个月,这些患者均是SP142抗体检测肿瘤免疫细胞PD-L1表达阳性,且含紫杉醇的辅助治疗和新辅助治疗结束超过1年。该研究显示,白蛋白紫杉醇+Atezolizumab治疗不但可以明显改善患者生存,而且患者的总体耐受性良好。目前人们试图将免疫联合治疗方案推向早期三阴性乳腺癌,因为前期结果显示了令人激动的pCR(病理完全缓解)改善。

此外,探讨较多的进展包括免疫联合治疗以增加宿主免疫反应或诱导产生免疫反应,本次大会上报告了很多非常有趣的联合治疗,包括各种靶向抑制剂的联合、放疗的联合。将免疫治疗作为化疗诱导治疗后的维持治疗也备受关注。而PI3K通路也受到了很大重视,现已证实2个AKT抑制剂与紫杉醇联合一线治疗三阴性乳腺癌可使患者获益,目前正在进行Ⅲ期研究以进一步确认获益结果。靶向治疗中比较引人注目的是PARP抑制剂治疗BRCA基因胚系突变转移性乳腺癌,目前在部分国家已被批准进入临床,而PARP抑制剂用于早期乳腺癌患者的治疗也非常值得关注。

每个免疫检查点抑制剂抗体都是独一无二的

非常遗憾,虽然PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂在中国已经获批上市,但获批是其他肿瘤的适应证,目前三阴性乳腺癌的适应证仍未获批。刚才Rugo教授提及IMpassion130研究中免疫联合治疗患者的OS改善达7个月,这是很大的进步,但是我们也做了一些相关化疗研究,但是没有OS获益。为什么pd1和pdl1抗体能够带来OS获益,不知Rugo教授如何看待这个问题?

在进行IMpassion130研究期间,部分患者出现疾病进展时,曾经我们想过揭盲,明确患者是在免疫治疗组还是在安慰剂组,以便将患者转入其他治疗。但在最后仍决定将研究继续进行,因为在其他肿瘤的免疫治疗中存在一种非常有趣的现象,即接受免疫治疗时对OS的改善远远超过对PFS的改善。针对上述现象,现有理论认为,免疫联合治疗改变了肿瘤微环境,唤起机体自身对后续治疗反应的能力。这一点与抗HER2治疗有相似之处。

CLEOPATRA研究中在加入帕妥珠单抗后,不但PFS有明显改善,OS改善更为显着。造成这种现象的原因,可能与抗体治疗的独特性有关,改变了三阴性乳腺癌或是HER2阳性乳腺癌的宿主对治疗的反应有关。总而言之,这是一个值得研究的有趣的话题。

BRCA基因胚系突变乳腺癌PARP抑制剂治疗获益更多人群的探讨

ARP抑制剂可用于BRCA基因胚系突变乳腺癌的治疗,PARP抑制剂的获益仅仅局限于一线治疗的病人?

这个问题目前并没有明确答案。OlympiAD研究的最终分析显示,总体人群并无总生存获益;但亚组分析显示,一线治疗患者OS似有显着性获益,但这只是亚组分析,尚不足以得出确定的结论,我们还需要更多的生存数据以明确结果。另外一个PARP1抑制剂talazoparib的ENBRACA试验的OS结果明年可能会出来。不过比较明确的是铂耐药患者从PARP抑制剂获益较多或长期获益的可能性很小。回顾OlympiAD研究,BRCA突变阳性患者的PFS与既往报道的单药铂剂一线化疗患者的PFS相似,奥拉帕利治疗的优势是耐受性更好。我个人认为,即便没有生存获益,PARP抑制剂仍是一个很重要的药物。我非常感兴趣的是诱导化疗后采用PARP抑制剂维持治疗,这是一个很值得研究的领域。此外,对于早期高危乳腺癌患者也可以考虑尝试PARP抑制剂治疗,这些探索都非常重要也非常有意义。

似乎是铂类药物和PARP1抑制剂的有效人群是一样的。

在2019ESMO上有一项研究很有意思,即BROCADE3研究。该研究中使用的PARP抑制剂veliparib在美国尚未批准用于乳腺癌治疗,研究中采用veliparib+含铂化疗与安慰剂+含铂化疗治疗BRCA突变进展期乳腺癌。研究结果显示,veliparib+含铂化疗联合组患者显示出更好的PFS,不能持续耐受化疗的患者则停用化疗继续单药veliparib维持治疗,与化疗联合时veliparib的剂量较小,单药维持治疗时则是正常剂量。这项研究结果提示,进展期乳腺癌患者的PFS的改善可能更多来自于PARP抑制剂的维持治疗。所以我个人认为低剂量PARP抑制剂与含铂化疗联合是非常值得研究的一个领域。当然还有很多其他有意义的探索领域,如扩大PARP抑制剂至无BRCA突变但具有同源重组缺陷的乳腺癌患者,或是非BRCA胚系突变而是BRCA体细胞突变的乳腺癌患者。

如何看待乳腺癌中的PD-L1检测

有关PD-L1的检测能否纳入ABC5指南更新,目前还不得而知,需要等到大会最后一天才能知道,不过大家对此争论较大,我现在只能发表一些个人的看法。关于肿瘤标志物的检测,一直以来人们对NGS检测尤为感兴趣,试图通过检测血液中的游离DNA以指导靶向治疗。患者对此也非常有兴趣,但实际情况是我们在这个领域取得的成功的研究并不多,据此改变临床实践更是少之又少,更无从谈起是否真的会影响临床实践。不过目前有2个标志物确实可以改变治疗选择,一个就是胚系BRCA突变检测可以用来明确患者是否适合PARP抑制剂治疗,另一个就是三阴性乳腺癌中的PD-L1检测。IMpassion 130研究中只有41%的患者PD-L1为阳性,但足以帮助我们确认哪些亚组患者能真正从免疫联合治疗中获益,而不必每个患者都尝试使用免疫联合治疗。对无PD-L1表达的患者可以尝试采用其他更好的治疗方法。

IMpassion 130研究中采用VENTANA SP142分析,对肿瘤廇床内的间质部分进行评估,因其含有PD-L1染色的免疫细胞,以1%作为界值,超过1%为阳性,否则为阴性。除SP142之外,PD-L1的检测还有其他抗体。因此,IMpassion 130对研究中的部分患者采用另外两种抗体22C3和SP 263进行PD-L1检测,这两种抗体检测的是肿瘤细胞和免疫细胞共同表达的PD-L1以及肿瘤细胞与免疫细胞各自PD-L1的表达。免疫细胞中主要是巨噬细胞和淋巴细胞PD-L1的表达。结果发现,应用这两种方法检测时有更多患者PD-L1表达阳性,新辅助病人80%阳性,晚期病人高达70%,但很难评估这个检测结果是否真的能预测患者可从免疫治疗中获益。部分患者的阳性结果很局限,可能检测到的是不同的PD-L1。疾病转移时只有SP142检测阳性的患者似乎才有免疫治疗获益,这与新辅助治疗时是相反的。新辅助治疗时似乎有无PD-L1表达并不很重要,对免疫治疗结果无显着影响。从这些研究中我们学习到了许多新东西,至少在转移性乳腺癌PD-L1评估时宜采用SP142检测。当前SP142检测已在美国获批上市,但在欧洲还未获批。简而言之,如果想要在免疫治疗中检测到PD-L1表达真正阳性的患者,应该采用SP142检测。

IMpassion 130研究显示只需要1%的间质免疫细胞PD-L1阳性即可获益于免疫治疗,这种评估对于22C3抗体可能相对更容易些,因为它同时还评估了肿瘤细胞的PD-L1表达。我非常同意胡教授的看法,病理学家应当进行SP142检测培训以更好地做出PD-L1阳性结果的判断。在我们大学以及其他很多大学都是将乳腺癌PD-L1检测直接送往相关实验室进行检测的,那里的病理医师都经过相关培训。现在已有几家这样的研究室,在其中任何一家做检测都可以。目前批准的是SP142用于转移性乳腺癌检测,不过在某些国家,包括22C3在内的所有抗体检测诊断还不能进行。

在进行PD-L1表达检测时,宜采用原发肿瘤病灶还是转移灶进行检测?

IMpassion 130研究发现,肿瘤原发灶较转移灶更容易检测到PD-L1阳性表达。IMpassion 130研究从获取肿瘤标本到开始治疗的中位时间只有2个月,所以部分患者,初治IV期患者采用了乳腺原发灶进行了检测。与其他肿瘤一致,一小部分患者的部分转移灶对免疫治疗反应较差,所以可能某些转移部位具有更多的宿主免疫反应,更易于对免疫检查点抑制治疗有治疗反应,这在免疫单药治疗研究中也有所体现。

还有一件值得探索的事,就是PD-L1表达强度究竟达到多少时免疫治疗才有获益?2019ESMO公布的KEYNOTE-119研究中, 非初治的三阴性乳腺癌采用帕博利珠单抗治疗对比化疗,研究终点是OS。结果显示,免疫治疗并不优于化疗,但亚组分析显示,采用22C3检测时,一个未预先设定的亚组患者PD-L1强表达,这类患者可能从帕博利珠单抗单药治疗中获益,但需要进一步证实。总之,未来还有许多工作需要完成。

进展期三阴性乳腺癌的治疗流程

对于进展期三阴性乳腺癌患者的治疗流程,有何阐述?

同许多指南一样,ABC5也会建议HER2阴性转移性乳腺癌患者应进行胚系BRCA突变检测。据我所知,在中国有些医院可以进行遗传学检测,只是费用问题有时妨碍了检测的进行。我也知道中国正在飞速发展,相信BRCA基因检测很快会成为标准检测。在我的治疗流程中,对于三阴性乳腺癌患者首先进行BRCA基因检测,对于BRCA阴性患者还会检测是否携带其他突变,以发现可用于治疗的靶点。另一个对三阴性乳腺癌非常重要的,就是要明确肿瘤中免疫细胞PD-L1的表达情况,这可能使患者有机会接受Atezolizumab免疫联合治疗。当然最后还有多种化疗药物可选。但提醒各位医生注意,三阴性乳腺癌患者的OS仍不理想,所以我们还要根据患者的意愿、病史、并发症以及她们最在意的事情来平衡我们的治疗决定,而不能仅仅依赖于检测结果就擅自做出决定。例如,对于某些患者而言,脱发就是一种灾难,所以对类患者在接受紫杉醇治疗时应给予冰帽处理。总而言之,有太多的指标需要权衡,但进行BRCA基因检测和PD-L1检测是最基本的程序。

每种肿瘤和肿瘤亚型的免疫微环境并不相同

小细胞肺癌患者几乎全部可以受益于免疫检查点抑制剂单药或是与化疗的联合治疗,为什么三阴性乳腺癌只有部分患者可以获益?

Rugo教授:我想这可能主要源于肿瘤免疫微环境的不同。乳腺癌绝大多数发生于女性,其代谢具有独特性,即便转移至其他部位亦是如此。对于不同类型的癌症,即便同为乳腺癌,例如是否携带BRCA突变,以及是胚系突变还是体细胞突变,这些都可能会影响PARP抑制剂的治疗结果,因为这些肿瘤细胞存在于不同的环境中。这一点在卵巢癌和前列腺癌中也有体现。

总结与寄语

在讨论的最后,胡夕春教授对此次交流进行了总结。胡夕春教授说道,此次ABC5共识尚未出炉,今天与Rugo教授一起讨论了我们个人对晚期乳腺癌中三阴性乳腺癌诊疗进展的一些认识,收获颇丰。总体而言,进展期三阴性乳腺癌的进展较多,不过目前中国尚未批准PARP抑制剂和PD-L1单抗用于三阴性乳腺癌治疗。国际进展期三阴性乳腺癌的治疗趋势是先进行BRCA基因检测和PD-L1表达检测。乳腺癌PD-L1表达指的是乳腺癌间质中免疫细胞的PD-L1表达,这与其他肿瘤不同,其他肿瘤检测的是肿瘤细胞和免疫细胞共同的PD-L1表达。三阴性乳腺癌PD-L1表达阳性患者约为41%,这类患者应在接受化疗,如白蛋白紫杉醇基础上,联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗。此外,患者还应进行BRCA1和BRCA2基因突变的检测,携带致病突变的患者可接受PARP抑制剂治疗,余下的患者可以接受化疗或参加其他临床研究。希望我们国家可以尽早批准PARP抑制剂和PD-L1单抗治疗三阴性乳腺癌的适应证。

胡夕春,教授、主任医师、博士生导师,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任,ESMO乳腺癌Faculty Member,ABC5 panelist,中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委,上海市化疗质控中心主任,中国研究型医院学会乳腺专委会副主委,中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长,上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委,国家食品药品监督管理局审评中心审评专家,中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员。

Hope Rugo,M.D.,医学教授,Professor of Medicine,乳腺肿瘤学和临床试验教育主任,Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education,美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心,University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center,San Fransisco, CA。

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