如何撰写符合E2E 指导原则的新药上市后风险管理计划

来源：中国药物警戒 第17卷第11期 2020年11月

作者：邹丽敏，齐玥丽，唐凌，杜瑜，杨志敏

国家药品监督管理局药品审评中心

摘要

目的为新药在中国申报上市拟定风险管理计划（RMP）提供撰写思路和建议，以符合E2E 指导原则并满足新修订《中华人民共和国药品管理法》的法规要求，并符合药品监管机构预期。

方法以E2E 指导原则为基准，结合新药审评过程中对风险评价的考虑，对国家药品监督管理局药品审评中心肿瘤适应证小组发表的电子刊物《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》中所包含的RMP 模板进行详解和要点剖析。

结果药品审评中心提供的RMP 模板涵盖了E2E 指导原则所要求的新药风险管理的关键要素。以此模板为框架，本文针对如何分析和提炼新药的重要风险，以及如何撰写与风险相匹配的药物警戒计划和风险最小化措施，从临床审评员的视角作出详细解读。

结论撰写一份高质量的RMP，能为审评单位提供获益风险评估过程中的重要风险信息，明确风险管理手段，能正向影响审评效率从而加快有临床价值的新药上市，也为新药上市后的全生命周期风险管理提供依据。

关键词

风险管理计划；安全性；药物警戒；风险最小化

原国家食品药品监督管理总局于2017 年6 月加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）。针对ICH药物警戒相关指导原则E2E，国家药品监督管理局药品审评中心（简称“药审中心”）肿瘤适应证小组于2018 年9 月13 日发表电子刊物《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》[1]，并且提供了抗肿瘤药物上市申请时递交的风险管理计划模板（简称“CDE 模板”）。2019 年7 月19 日，药审中心发布了《关于对部分ICH 三级指导原则转化实施建议公开征求意见的通知》[2]，建议自发布公告之日起3 个月后，受理的新药上市申请，以及自发布公告之日起6 个月后批准的新药上市申请应该执行E2E 指导原则。

2019 年8 月27 日，修订版《中华人民共和国药品管理法》[3] 第七章“药品上市后管理”的第七十七条明确要求：药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划（risk managementplan，RMP）。然而，公开发表的文献中鲜有对RMP内容撰写的指导和经验介绍，国内多数药品研发、生产企业撰写新药上市后RMP 的经验非常有限，即便是经验丰富的跨国公司也迫切需要了解中国药品监管机构对RMP 的预期和具体要求。本文根据药审中心2018 年9 月13 日发表的风险管理计划模板，结合新药审评过程中对风险评价的通常考虑，为RMP 撰写提供建议和参考。

1、撰写风险管理计划的意义

撰写一份合格的RMP，首先要对RMP 的价值和意义有充分的认知。风险是药物的固有属性[4]，研发过程中对剂量和给药方式进行探索验证，并在一定数量的具有某些特征的人群暴露于该药物之后降低风险提高疗效，以期达到治疗获益的最大化。但是治疗风险通常并不能被完全消除。根据E2E 指导原则[5]，药物被批准并不等于没有风险或所有科学问题已经得到完美的解决，只代表产品在说明书描述的范围内获益和风险有令人满意的平衡。这种平衡的前提是对药物的风险进行了充分的分析：已确认的风险在可控范围内；潜在的风险则不对接受治疗的绝大多数患者构成超过获益的威胁，或者在上市后继续完成研究是可以被接受的。

撰写RMP 的意义在于：① RMP 是风险分析的载体和成果。申请人通过RMP 证明，通过现有的临床试验对药物的风险认知已经达到了上市的要求，药物风险可控或者申请人有能力将药物的风险最小化。②申请人通过RMP 提出上市后的风险研究计划和控制措施。药品上市后，申请人将通过药物警戒计划持续对产品的风险进行观察评估，动态调整风险最小化措施，并始终保证产品获益与风险相比溢出的部分具有临床价值。③如果药品获批上市，意味着申请人和监管机构就产品的风险认知以及后续的药物警戒计划和风险控制措施达成了一致。RMP 不仅是对产品风险的全面剖析，也是风险管理的承诺和契约。④ RMP 与其他药物安全性相关文件，例如药物研发期间安全性更新报告（DSUR）、药品定期安全性更新报告（PSUR）、核心安全性信息（CSI）以及说明书等，应该互证，尤其为说明书的撰写提供参考依据[6]。

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2、风险管理计划的框架

为了让RMP 的适用区域尽可能广泛，在撰写过程中参考E2E 指导原则是非常必要的[7]。E2E 指导原则主要针对的是申请上市许可证时可能需要提交的安全性说明和药物警戒计划，因此其建议也主要针对这两部分内容。安全性说明是对药物重要风险的全面分析，反映出提出上市申请时对药物安全性问题的整体认知状态，是提出药物警戒计划的基础。由于上市前研究并不能穷尽所有风险，或者在某些风险上尚留有疑问和担忧，则需要提出与安全性说明相匹配的上市后药物警戒计划，对药物的风险进行持续的观察和分析。

在E2E 的基础上，欧洲药品管理局（EMA）提出了RMP 的要求[8]，并且要求除安全性说明和药物警戒计划外，RMP 还应该包含风险最小化措施。风险最小化措施不同于药物警戒计划，后者主要目的是进一步发现风险和分析风险，而风险最小化措施是将已识别的，或虽判断为潜在但与用药之间存在因果关系的可能性很大的重要风险控制在最小程度的计划和手段，是使治疗获益最大化的有效保障。安全性说明、药物警戒计划和风险最小化措施构成了RMP 的铁三角，其中安全性说明是撰写其他两部分内容的基础。

CDE 模板遵循了E2E 指导原则的基本要求，参考了EMA 发布的RMP 模板，并且考虑了中国制药企业的一般能力和审评过程中的关注重点。该模板在框架上与EMA 的RMP 一致，在内容上更为精简，强调申请人提出的RMP 应该与中国的临床实践和用药环境相匹配，在中国具有可行性，最终可以达到保护中国患者利益的目标。本文结合该模板的要求对RMP 中的重要概念和撰写方向提出思考。

3、对风险管理计划关键点的解析

3.1 安全性说明

对药物进行全面准确的风险分析，是制定科学有效的警戒计划和风险控制措施的前提，也是写好RMP 的根本。

按照E2E 的要求[5]，安全性说明（safety specification）应当是“一个关于药物重要的已识别风险，重要的潜在风险，和重要的缺失信息的摘要”，强调“重要”二字。同样的风险发生在不同适应证人群中，可能会对是否为重要风险做出截然不同的结论，例如同样程度的肝毒性，对于疫苗、抗糖尿病药物或抗肿瘤药物具有完全不同的意义；某些药物可能影响身高，用于儿童、青壮年和老年人群时所产生的不良影响差异很大。此外，目标人群的大小也很重要，这关系到药物是否对公共健康产生威胁。因此CDE模板要求在安全性说明中提供适应证的流行病学信息。无论针对的是何种适应证和目标人群，如果风险具有以下特征，应该被列为重要风险：

①风险发生时导致严重后果。如致死、致残或用药者的生活质量受到严重影响。

②需要高比例的临床干预，例如大分子生物制品在输注过程中会引起较高比例的输液反应，因此临床上通常需要预防用药，首次给药时延长给药时间；抗肿瘤药物抑制骨髓功能，需要进行血液成分细胞输注或给予促血细胞生成药物。

③对当前的临床实践带来重大挑战，例如药物具有妊娠毒性，需要对患者的妊娠状态进行甄别和严密监测；药物可能导致实验室结果失真或引发某些表象，影响临床判断；药物的免疫原性引起一定比例的患者产生中和性抗体；药物可能与目标人群某一常用合并药物发生相互作用。

重要风险被区分为“已识别”和“潜在”两类。理论上，“已识别”风险至少有以下两个特征：

①在临床治疗过程中确实观察到风险相关不良事件；

②风险与用药之间存在明确的因果关系。如果风险仅为理论推导，或只在非临床研究中发生，或者虽有风险信号但因果关系尚不明确，应被归为“潜在”。申请人应该在各项风险下提供相应的机制分析、非临床研究和临床研究的相关数据，支持其分类判断。这些数据可能不限于该药物的研究结果，适应证人群的背景信息尤其不接受该药物治疗时风险相关事件的发生情况，以及同类药物的数据也是重要的依据。需要指出的是，同类药物已经明确为“已识别风险”，且当前药物并不具有可避免此类风险的合理依据时，即便在当前药物的使用过程中尚未观察到相应风险，也应该将该风险列为“已识别风险”。例如沙利度胺的致畸作用，也应被列为同类药物来那度胺和泊马度胺的“重要的已识别风险”。分类应该针对风险而非不良反应，例如某药物对实验室结果的影响是明确的，但是这种影响是否转化为风险尚不清晰，则该风险应为“潜在”。风险可能并不影响所有用药人群，或者高发于具有某些特征的用药者，CDE 模板建议申请人对风险的危险因素、可预防性及其对获益风险比的影响进行评估，这将成为制定风险控制措施的重要参考。

重要的缺失信息也是安全性说明的重要组成部分。E2E 指导原则指出，应该在临床相关内容中对“人类安全性数据库的局限性”和“在批准前阶段未研究过的人群”进行分析[5]。由于人类安全性数据库的局限性，例如临床试验入排标准的限制和上市前研究所涉样本有限。申请上市时可能存在：

①已研究过的人群并不能完全与所申报的适应证相匹配。如在临床试验中常排除病毒复制活跃的乙型肝炎病毒（HBV）感染者，但HBV 在中国感染率高，药品获批后不可避免地被应用于乙型肝炎患者，如果该药物有严重的肝毒性，或者有可能影响免疫系统导致HBV 被激活，则应该将HBV 感染人群列入缺失信息中。

②药物用于适应证人群的重要信息尚不完整。例如尚未研究药物与某些药物之间的相互作用，而后者是适应证人群中的常用药。“在批准前阶段未研究过的人群 ”通常需考虑但不限于儿童、老年人、妊娠/ 哺乳期女性、肝/ 肾功能受损者、具有相关遗传多态性的亚群等，数据不充分时通常将上述人群排除在适应证之外，或强调临床有效性及安全性尚不明确。目前用药信息不充分但对药物确实存在临床需求的人群，应该被列入缺失信息，例如降血糖药治疗儿童患者；反之，若药物被处方给某类人群的可能性极低，则不必将其列为缺失信息，例如避孕药之于<12 岁的儿童和>60 岁的老年人。CDE 模板还强调了预计上市后存在超适应证使用的其他人群，RMP 的目的是最大程度地保护患者，故而不回避超适应证使用的问题：如果药物上市后将不可避免地被超适应证用于某一人群（例如该适应证在境外已经获批），应该在RMP 中分析该人群的风险特征是否与已获批人群存在差异。从重要风险和缺失信息中筛选出需要进一步评价的风险和人群，是制定药物警戒计划的前提，可以从以下方面进行考虑：针对重要的已识别风险，可以评估流行病学研究是否充分，是否有进一步研究风险发生的高危因素以及干预手段的必要性；对于重要的潜在风险，应进一步明确风险与用药的因果关系；对于重要的缺失信息，尚未充分研究但存在临床需求的人群、可能构成前述风险预测因素的人群和重要的药物相互作用等。

3.2 药物警戒计划

药物警戒计划（pharmacovigilance plan）包括常规活动和额外活动。药物警戒活动通过收集上市后安全性数据，关闭确定无因果关系的风险，针对新发现的安全性信号采取行动，强调全生命周期的管理[9]；CDE 模板指出药物警戒活动的目的是在药物上市后“ 进一步描述和量化风险特征、确认或消除潜在风险、识别新的风险、收集缺失信息领域的信息以及评估风险最小化行动的有效性”[1]。所有产品在上市后必须执行常规药物警戒活动，多数药物仅需要常规活动即可达到以上目的，E2E 指导原则3.1.2 节所提出的常规药物警戒活动也适用于中国。若重要的已确认/ 潜在风险中有不确定因素影响对风险的认知，或者需要对重要缺失信息作进一步研究时，应当考虑额外的药物警戒计划[10]。

额外的药物警戒计划应该与产品的风险相匹配，E2E 建议以具体的重要安全性问题为出发点，提出活动计划并制定详细的方案，CDE 模版所建议的RMP 无需反映这个设计的过程。不同安全性问题的解决方案可能交叉于同一个药物警戒活动，CDE 模板建议以药物警戒活动类型而非风险为中心撰写相应部分，简明扼要地说明计划中或正在进行的各项活动拟解决的问题和计划表，已完成的活动则应叙述已解决的问题和对RMP 产生的影响。所有与中国药品监管机构协商后拟定的或申请人承诺的与已获批适应证相关的上市后研究，包括有效性研究，均应被写入RMP。单纯以扩展适应证为目的的研究不在此列。原则上，各项药物警戒活动的详细方案须作为RMP 的附件进行提交。

3.3 风险最小化措施

风险最小化措施（risk minimization measures）包括常规措施和额外措施，针对已识别的重要风险，目的在于预防/ 降低风险的发生。与药物警戒计划一样，RMP 无须反映措施的制定过程，而仅呈现结果。如果一项措施被附加于产品在销售或处方过程中必须配备的材料或环节，应被列为常规措施；国家针对特殊药物（如麻醉药、血制品、精神疾病用药等）的处方和销售限制也属于常规措施。说明书是最重要的常规风险最小化工具[11]，特殊的规格、包装设计则可以对错误用药起到很好的预防作用[12]。通常每项已识别的重要风险均需要有相应的常规措施[10]，撰写时以风险为中心。

常规措施不足以将风险降低到可接受水平时应提出额外的风险最小化措施[10]。额外措施通常有医患教育材料、用药指南、处方/ 流通渠道管理、用药登记、避孕计划等。申请人须考虑措施的可行性和对医疗行业带来的额外负担，并且这些措施不应该妨碍合理用药的药物可及性。在撰写额外措施时应该以具体措施为中心，摘要出措施的名称、拟控制风险和目标、实施计划表和有效性评价计划。RMP 的附件应包括风险最小化措施所涉及的工具和实施方案。

4、结语

药物上市后风险管理计划基于对产品风险的全面分析，明确重要的已识别风险、潜在风险和缺失信息，指导上市后药物警戒计划和风险最小化措施，以期不断加深对产品的风险认知，并有效降低或预防风险，使用药人群获得最大的治疗获益。RMP 是对当前风险认知的总结，切入点是风险，落脚点却是获益风险比[13-14]，这恰恰是药物审评过程中最关注的。RMP 应该内容准确可靠，逻辑清晰，还应该详略得当，可读性强。RMP 的撰写质量反映了申请人在保护患者利益方面的能力和决心，直接影响到产品能否获批及审评效率[15]，也为新药上市后的全生命周期管理提供了具体化的管理工具。

参考文献

详见 中国药物警戒 第17卷第11期 2020年11月