JCO:三氧化二砷可减低蒽环类药物在儿童APL中的用量，且不影响疗效？
2017-08-26 放瘤娃 肿瘤资讯
在大多数的肿瘤治疗中，疗效和安全性往往难以兼顾。然而，在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗中，研究者发现三氧化二砷的加入，可以使得蒽环类药物的剂量减少且不影响疗效，我们一起来看看这个研究是如何做的。
在大多数的肿瘤治疗中，疗效和安全性往往难以兼顾。然而，在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗中，研究者发现三氧化二砷的加入，可以使得蒽环类药物的剂量减少且不影响疗效，我们一起来看看这个研究是如何做的。
研究背景：
在过去，治疗儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）的方案中包括高剂量的蒽环类药物，其有诱发心脏毒性的风险。当蒽环类药物总剂量超过300 mg/m2，且在年轻患者中使用时，发生心脏毒性的风险升高。以蒽环为基础的化疗药与全反式维甲酸(ATRA)联合可以延长儿童急性早幼粒细胞白血病的生存期。在儿童肿瘤AIDA0493研究中，使用全反式维甲酸、蒽环类药物、高剂量阿糖胞苷治疗后，使得总生存接近90%。
最近，APL临床研究对三氧化二砷的疗效进行了评估。北美组间癌症研究和白血病B组9710证实患有APL的成年人，在接受两个周期三氧化二砷联合治疗后，总生存明显升高的同时伴有复发风险降低。三氧化二砷作为单药或联合全反式维甲酸在治疗儿童APL方面取得了巨大的成绩。APL0406这个关键性的临床研究证实全反式维甲酸和三氧化二砷治疗成人APL后，生存率不低于全反式维甲酸联合化疗。
本研究(AAML0631)是一个针对儿童早幼粒细胞白血病的III 期儿童肿瘤历史对照性研究，该研究与历史数据相比，三氧化二砷联合方案可以使得蒽环类药物的剂量减少40%。研究者报道了在AAML0631研究中，三氧化二砷联合方案应用于儿童APL的安全性和耐受性，同时，证实了该方案可以明显降低蒽环类药物的剂量且有一如既往的优质的治疗效果。
研究方法：
通过PML-RARa聚合酶链反应证实的2－21岁的APL患者，根据白细胞计数，分为标准风险组(SR)和高风险组(HR)。在诱导治疗、各个联合治疗及维持治疗期间，所有患者接受了全反式维甲酸的治疗。所有患者在联合治疗1期间，接受了2个周期的三氧化二砷，在联合治疗2或3期间，接受高剂量阿糖胞苷和蒽环类抗生素，维持治疗包括全反式维甲酸、口服甲氨蝶呤和巯嘌呤。
研究结果：
一共对101名患者，即66例标准风险（SR）及35例高风险（HR），进行了疗效评价。3年的总生存为94%， 无事件生存率为91%。对于标准风险组和高风险组的APL，总生存率分别为98% 与 86% (P = .003)， 无事件生存率分别为95% 和 83% (P = .03)。在AAML0631研究中，标准风险组的无事件生存率不低于AIDA 0493中的对照组，在AIDA 0493研究中，蒽环类药物剂量更高，且未使用三氧化二砷的联合方案。在AAML0631研究中，三氧化二砷治疗结束后3年，患儿的复发风险仅为4%，并且标准风险组的患儿和高风险组的患儿无明显差别。
结论：
对于APL的患儿使用蒽环类药物和全反式维甲酸可以取得优异的治疗效果，然而对于这样年轻的患者人群来说，这样的强化疗方案可能导致严重的毒性副反应，例如：迟发的心脏毒性。在本研究中，研究者发现三氧化二砷和化疗联合可以使得标准风险和高风险的APL的患儿的复发风险变低。与AIDA 0493 研究的基准相比，三氧化二砷的使用使得蒽环的累积剂量下降40%，而不影响APL标准组患儿的存活。此外，高风险组的3年无事件生存率和总生存率分别为83%和86%，与其它研究中的同类数据要高，比如：AIDA 0493研究中，3年的无事件生存为74%；在西班牙的研究中，总生存为83%。
本研究中关键性的目的之一是，研究三氧化二砷在儿童肿瘤患者中的毒性及蒽环类药物降低的具体剂量。患者死亡主要发生在诱导治疗期，原因是凝血和分化综合征。其中1位患者是在第2次联合化疗时因感染死亡，用药包括了米托蒽醌（这是一种高度骨髓抑制性蒽环类抗生素）。这些发现提示了在没有传统细胞毒药物的情况下，将治疗过度到全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗方案的重要性。三氧化二砷存在心脏毒性，可能是由于其能导致QTc 间期延长。在本研究中，三氧化二砷也导致了QTc间期延长，但都是1或2级。没有心力衰竭或心因性死亡的发生。在AIDA 0493研究中，将蒽环类药物的剂量从600 mg/m2 减少到335 mg/m2 (标准风险的APL患儿) 和385 mg/m2 (高风险的APL患儿)后，对减少急慢性毒副反应都有帮助。
在本研究中有3例患者出现复发 (包括分子水平复发) 。本研究相比AIDA 0493研究，3年的复发率更低，为4% ±4%。在 AIDA 0493研究中，原先的复发仅定义为血液学的复发，后来修改为包括分子复发。在这次修改前，85名儿童在联合治疗结束时出现了分子缓解，21名患儿(25%) 出现了血液学的复发。中位复发时间为26个月（范围：6 －72 个月），可以看到在现今进行的临床试验中，由于三氧化二砷的使用使得3年复发率明显下降。与此类似的是，CALGB 9710研究证实，在随机分组的成人急性早幼粒细胞白血病中，三氧化二砷联合组的复发率也明显下降。
点评：
JCO发表的这个研究涉及两种模式，一种是全反式维甲酸和三氧化二砷的联合，一种是全反式维甲酸和蒽环类药物的联合。
除了继续对全反式维甲酸和三氧化二砷联合方案的优越性进行佐证外，关键的点是对后一种联合方式的安全性和有效性进行评判，可喜的是三氧化二砷同样没让人失望，安全性和有效性均位于我们所希望看到的天平一侧，期待后续研究为我们带来更多惊喜结果。
原始出处：
Matthew A. Kutny， Todd A. Alonzo， Robert B. Gerbing， Yi-Cheng Wang， et al. Arsenic Trioxide Consolidation Allows Anthracycline Dose Reduction for Pediatric Patients With Acute Promyelocytic Leukemia： Report From the Children’s Oncology Group Phase III Historically Controlled Trial AAML0631 .JCO.
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