目标试验模拟研究辅助实施工具CERBOT简介与应用

因果推断的快速发展正在引起众多学科领域研究的“范式革命”[1,2]。长期以来，随机对照试验被认为是进行因果推断的金标准设计[2]，医学领域中通常使用它来获取医疗干预有效性和安全性的证据，用以支持临床实践和监管决策[3-5]。然而，某些情况下，开展随机对照试验是不可行或者不符合医学伦理的，同时经费和时间成本过高，且由于严苛的纳排标准使得其结果的外部效度常常较低，难以有效地推广到试验外的真实世界人群[4-6]。近年来，由于医疗领域“健康大数据”的日益普及和计算与分析能力的进步，使得基于真实世界数据（例如，电子健康记录）的观察性研究数量激增[7]。基于真实世界数据开展药物流行病学和药物经济学研究支持医疗监管决策活动已然成为一种趋势[8,9]。然而，多项方法学研究表明[10-12]，已发表的观察性真实世界研究常常在方法学上存在重大的设计缺陷，同时存在报告质量不高的问题。例如，一项纳入了75项观察性真实世界研究的方法学调查表明[10]，57%的研究存在永恒时间偏倚，44%存在现用药者偏倚。

近年来，各种研究框架（例如，目标试验模拟[13]）、设计要素（例如，阳性对照新用药者设计[14]）、分析策略（例如，“克隆-删失-逆概率加权”[15]）和分析方法（例如，逆概率重叠加权[16]）被提出或拓展用以解决基于观察性数据的因果效应推断问题。尤其值得关注的是，2016年被正式确立的“目标试验模拟”研究框架[4,13]。该框架认为评价医疗干预因果效应的观察性研究都对应着一个假想的可以开展的理想实效性随机对照试验（即目标试验）[5,13]。基于真实世界数据尽可能地模拟该目标试验开展观察性研究以明确干预与结局间因果关联的过程，即目标试验模拟研究[4,5,13]。近年来，该框架因其明显的优势（例如，研究过程透明度高[5,13]、正确模拟时能得到与随机对照试验相似的估计值[5,17]）已经引起了国内外医疗领域学者和监管部门的广泛关注[4,18-22]。例如，美国FDA联合哈佛大学布莱根妇女医院及Aetion公司开展了RCT-DUPLICATE项目[20,21]，旨在利用医疗索赔数据模拟32个药物随机对照试验（其中2个为正在进行的试验）以评价真实世界研究与随机对照试验间的“效果-效力”差距，并探索差距产生的原因，从而帮助明确使用真实世界证据支持监管决策的可行性；该项目最终结果已于近期发表于JAMA[21]，研究团队认为真实世界研究能够补充随机对照试验证据，从而帮助我们更好地理解在真实临床实践中药物是如何发挥作用的。中国药监局药品审评中心也在今年2月份发布的《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》中明确指出[22]，目标试验模拟是一种值得探索的真实世界研究方法。

尽管目标试验模拟提供了一种极具前景的开展真实世界研究的框架，但基于真实世界数据开展目标试验模拟研究并不是一项简单的工作，往往需要研究团队具备丰富的临床/药物流行病学和生物医药知识以及强大的统计计算能力[5,21,23]。因此，为了帮助研究人员和临床医生更好地利用该框架开展观察性真实世界研究，Zhang Y团队于2019年开发了目标试验模拟研究的在线辅助实施工具CERBOT（comparative effectiveness research based on observational data to emulate a target trial）[24]。鉴于目标试验模拟研究的重要价值，且未见到国内有学者使用该工具开展目标试验模拟研究，本文旨在介绍该工具的基本情况，并通过参考一篇近期发表的目标试验模拟研究论文演示该工具的使用[25]，以期为国内真实世界研究工作者开展研究提供参考，并最终提高国内医疗领域真实世界研究的质量，从而为临床实践和监管决策提供可信赖的真实世界证据。

1   CERBOT简介和注册与登录

CERBOT为一款在线工具[24]，网址为http://cerbot.org/。该工具由纳入排除标准（eligibility criteria）、结局指标（outcomes）、随访期（follow-up period）、治疗策略（treatment strategies）和调整变量（adjustment variables）等5个模块，再加一个基于5个模块的选项答案自动生成的“分析计划”（analysis plan）组成（图1），它们都是目标试验模拟研究框架中的重要组成要素[4]。该工具的使用需要进行注册，可使用机构邮箱或者个人邮箱进行注册，注册成功后利用注册所使用的邮箱和密码登录账户后即可开始使用，注册与登录界面见附件图1，登录后的初始界面见附件图2。

图1 CERBOT的组成和使用流程图[24]

S：说明；E：模拟；C：疑问。

图选项

2   CERBOT的具体操作流程

为了演示CERBOT的操作方法，本研究以近期发表于British Journal of Cancer的一项目标试验模拟研究论文为例[25]，其目标试验模拟研究部分旨在利用CORECT-R癌症数据集比较诊断后6个月内进行手术和不进行手术治疗对在英格兰2014―2017年诊断为4期结肠癌，年龄为50～84岁的患者诊断后1年内总生存率（全因死亡率）的影响。由于本研究的主要目的仅是为了演示操作流程，且实例中报告的数据集信息有限，因此在下面的演示过程中仅填写了关键信息，其余均填入“-”进行代替。

在登录该工具后，首先需要通过点击工具上方的“New Question”打开研究问题创建界面（附件图3），然后，在“What is your CER question？”框中填入所研究问题的概要描述，再在“What is data source？”框中填入用以支持本次研究开展的数据集来源（该选框必须填写，否则无法进行下一步操作）。完成上述操作后，用户可通过名字和邮箱邀请团队成员加入该项目（附件图4a、4b），也可直接点击“Save & Start Module 1”进入模块1“Eligibility criteria”信息填写界面进行该模块的操作。

模块1“Eligibility criteria”的内容共涉及9个主要方面（见附件图5、图6，“Case studies”为该工具提供的2个案例）。分别为“Who is your target population？”（目标人群）；“During what time period will you identify study subjects？（招募期）”；“Demographics（人口学特征）”，其下又包括“Age”“Sex”和“Race”3个变量（可点击“Tip”获取提示，还可利用“Concerns”对该变量存在的任何疑问进行备注）；“Other socioeconomic status？”（其他社会经济学特征）；“Medical condition”（疾病或健康状况），其下又包括“What medical condition(s) do you want to include？”（目标疾病或健康状况）和“What medical condition(s) do you want to exclude？”（需要排除的健康状况）；“Any requirements for lab values？”（实验室指标）；“Any requirements for medication use？”（药物使用）；“Any requirements for provider type or site of care？”（干预实施的场所）和“Additional eligibility criteria not listed above？”（其他情况）。用户使用时可根据自己所研究的具体问题和使用的数据集信息依次完成上述内容的填写。例如，在第1个问题的框中填入“Patients diagnosed with stage IV colon cancer（CC） in England”；而其他问题需填写的内容包括4个框，以第2个问题为例，在其第1个框中填入招募期“1st Jan, 2014 to 31th Dec, 2017”，第2个框中填入数据来源“CORECT-R”，第3个框中填入变量名与说明“CCDX_YR (year of CC diagnosis)”，最后，在第4个框中填入缺失数据的处理算法“If time of CC diagnosis is missing, the date of first visit will be used”。完成模块1所有项目的操作后，点击位于填写界面底部的“Review summary”（图上未展示）可得到该模块的汇总报告（附件图6）；团队成员可对其进行讨论，并利用“Post comment”备注讨论内容，也可利用“Back”返回上一步进行修改。确定无误后可点击“Download report”下载该汇总报告，之后点击“Proceed to module 2”进入模块2“Outcomes”进行该模块的操作。

模块2“Outcomes”的内容共涉及2个方面（附件图7、图8）。第1个为“What type is it？”，即结局指标类型，包括二分类（Dichotomous）、连续性（Continuous）和时间-事件（Failure time）3种类型，示例研究的结局指标为“全因死亡率”，故选择“Failure time”。第2个为“Define your outcome”，即定义结局指标（附件图7）。在完成所有项目操作后，可参照模块1的相关操作进行讨论、修改和导出汇总报告（附件图8），然后点击“Proceed to module 3”进入模块3“Follow-up period”进行该模块的操作。

模块3“Follow-up period”的内容共涉及2个主要方面（附件图9、图10）。第1个为“Censoring”（删失），其下又包括“Administrative end of follow-up”（管理性随访结束）、“Loss to follow-up”（失访）、“Other censoring events”（其他删失事件）和“Do you expect that censoring may result in selection bias？”（删失是否可能造成选择偏倚）。第2个为“Competing event”（竞争事件），示例研究的终点结局为“全因死亡率”，不存在竞争事件（附件图10）。在完成所有项目操作后，可同样参照模块1的相关操作进行讨论、修改和导出汇总报告（附件图10），然后点击“Proceed to module 4”进入模块4“Treatment strategies”进行该模块的操作。

模块4“Treatment strategies”的内容同样涉及2个主要方面，即需要分别对治疗组与对照组干预的具体情况进行说明（附件图11、图12）。具体操作时，首先在“Strategy label”框中填入干预名称；其次需要完成“Type”下的多个问题，当所研究的干预为点干预（Point intervention）[5]，例如，示例研究中的外科手术；则“Does this treatment strategy consist of an intervention that happens at baseline only？”应该选择“Yes”；随后需要完成“Describe the intervention in such a way that other people can implement it”（描述干预的细节，例如，剂量、频次）以保证别人可以重复干预和回答“Do you allow a certain period of time (grace period) to implement this intervention？ ”以明确是否有宽限期（即设定的允许接受干预的某个时间段），示例研究的宽限期为6个月[25]，因此选择“Yes”，并填入“Six months”。但当所研究的干预为持续治疗策略（Sustained strategy），例如，从某个时间点开始服用某药物，并需要一直服用3年，则需要选择“No”, 随后需要回答“Does this treatment strategy assign everybody to interventions at fixed times after baseline (regardless of changes in individual characteristics) ？”（是否在基线后的固定时间点对每个患者分配干预），当选择“Yes”时，需要在“Describe the intervention required by this treatment strategy”下面填入干预的细节信息；以及回答“Do you allow a certain period of time (grace period) to implement this intervention？”（宽限期，同前）；当选择“No”时，则需要回答“What is the trigger and resulting intervention？”（触发干预实施的事件）和“Do you allow a certain period of time (grace period) to implement this intervention？”（宽限期，同前）。对照组干预信息的填写过程与治疗组一致，参照治疗组填写即可。在完成所有项目操作后，可同样参照模块1的相关操作进行讨论、修改和导出汇总报告（附件图12），然后点击“Proceed to module 5”进入模块5“Adjustment variables”进行该模块的操作。

模块5“Adjustment variables”的操作比较复杂（附件图13、图14），主要是后续项目是否出现会受到其之前其他项目答案的影响。当“Causal contrasts of interest”（因果比较；当干预为点干预，即模块4中“Does this treatment strategy consist of an intervention that happens at baseline only？”回答为“Yes”时，不出现该选项）选择“Intention to treat”（意向治疗效应）时，会出现“Patient demographics”（人口学特征）、“Baseline variables related to patient outcomes”（与结局相关的基线变量）、“Additional baseline variables”（其他基线变量）、“Post-baseline variables”（基线后变量；当模块4中“Does this treatment strategy consist of an intervention that happens at baseline only？”回答为“Yes”时，不出现该选项）、“Loss-to-follow up variables”（失访变量）和“Which variables are potentially important, but are not measured in your data？”（潜在重要但未测量的变量）6个项目。当选择“Per protocol”（符合方案效应）时，会额外增加1个项目，即和“Do you have time-dependent confounding？If yes，please describe time-dependent confounders”（时依混杂因素，存在时需要描述）。示例研究的干预为点干预（附件图13，默认估计符合方案效应），除需要完成“Patient demographics”“Baseline variables related to patient outcomes”“Additional baseline variables”“Loss-to-follow up variables”和“Which variables are potentially important, but are not measured in your data？”5个项目的操作外，还需要回答“Do you have an instrument variable？ If yes, please specify”（是否有工具变量，存在时需要描述）；在完成所有项目操作后，点击“Review summary”（未展示，同附件图7）得到汇总报告，见附件图14。点击“Proceed to module analysis”会自动生成建议的统计分析计划“Analysis plan”（附件图15），使用者可参考该内容进一步制定详细的统计分析方案。最后再点击“Download report”可下载Word版的完整报告进行进一步的编辑和调整。此外，该工具具有保存分析记录的功能，因此，用户可在下次重新登入账户后对已填写的内容进行修改和调整。

3   讨论

国际人用药品注册技术协调会强调药物临床研究的本质是因果推断，而药物研发和评价的核心问题就是明确药物治疗效应的存在性并估计其大小[26]。尽管已经发表了大量的评价药物干预效果的观察性真实世界研究，但调查同一问题的不同真实世界研究之间以及它们与对应的随机对照试验之间的结果常常存在较大差异，甚至互相矛盾[5,27,28]；如此，不但限制了研究结果的推广应用，而且导致了可避免的研究资源的巨大浪费和非必要的“碳足迹”的增加，同时还影响了监管部门、临床医生及公众对真实世界证据的信任度[29-31]。造成上述问题的主要原因可能是缺少统一的高质量操作指南，从而使得很多观察性真实世界研究的透明度不足；或者仅考虑了混杂而未能考虑不良影响更大的偏倚（例如，永恒时间偏倚和现用药者偏倚，后者为选择偏倚的一种）[5,28]。

近年来，目标试验模拟研究框架被正式确立，它能够使得基于真实世界数据开展的观察性研究更加透明和严格，使得分析结果的因果效应更具可解释性[5,13,19]。目前，该框架已经被广泛用于评价不同干预措施（例如，药物、疫苗、营养、手术和社会政策干预）对各种健康相关问题（例如，心血管疾病、肾病、糖尿病、COVID-19和肿瘤）的因果效应[5,32-34]；也有学者将其应用于卫生经济学评价研究[4,34]。此外，最近有学者认为该框架应该成为评价医疗干预效果的比较观察性研究的金标准方法，但也有学者对此持反对观点[5,19]。开展目标试验模拟研究的关键点是同步符合纳入标准、干预措施分配和随访起点这3个时间点；而在真正的随机对照试验研究中，随机化时就会自动同步它们[5,7]。但是，需要注意的是，目标试验模拟研究并不是一种新的流行病学研究设计，也不指定具体的统计分析方法，解决不同的研究问题往往需要根据实际情况选择不同的研究设计和对应的统计分析方法[4,5]。此外，目标试验模拟研究也具有其局限性[4,5,35]，例如，无法模拟没有临床数据的新药物、无法解决数据本身存在的测量偏倚问题和不能保证没有残余混杂。Zhang Y团队于2019年开发了专门用于辅助目标试验模拟研究实施的CERBOT工具[24]，主要由5个模块组成，通过填写5个模块的内容可以有效地指导研究人员设计和实施目标试验模拟研究和明确真实世界数据的特征；最终该工具可根据所填写的模块内容自动生成统计分析计划建议并提供相应的理由；同时，工具的网页上还提供了开展目标试验模拟研究可能涉及的统计方法及统计软件包的介绍。本研究对该款具有团队协同操作和记录保存功能的新工具的基本情况进行了介绍，并基于实例演示了该工具的操作过程，以期帮助提高国内医疗领域真实世界研究的质量，最终为临床实践和监管决策提供高质量的真实世界证据。

原始出处:

 卢存存, 柯立鑫, 王子怡, 陈子佳, 王志飞. 目标试验模拟研究辅助实施工具CERBOT简介与应用. 中国循证医学杂志, 2024, 24(2): 237-242. doi: 10.7507/1672-2531.202307121