Kidney Int:组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)调控慢性肾脏病的炎症和纤维化作用
2024-05-17 liangying MedSci原创 发表于上海
HDAC3作为调控肾脏炎症和纤维化的关键因子,其通过NF-κB的调节起着中心作用。
慢性肾脏病(CKD)是一种以肾脏炎症和纤维化为特征的疾病,这些病变逐渐导致肾功能丧失。虽然炎症和纤维化在CKD的进展中扮演关键角色,但其精确的分子机制尚未完全阐明。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在其他组织的炎症和纤维化中已被证实具有重要作用。HDAC3是HDAC家族中的一个成员,与多种细胞调节过程相关,包括炎症反应和组织纤维化。研究旨在探讨HDAC3在调控CKD中肾脏炎症和纤维化过程中的作用及其潜在的治疗潜力。
为了评估HDAC3在CKD发展中的作用,研究使用了具有条件性HDAC3基因敲除的小鼠模型以及野生型对照小鼠,并将它们暴露于导致CKD的实验条件下。通过比较这两组小鼠的肾脏纤维化程度和炎症标志物的表达,我们可以直观地观察HDAC3缺失对病理进程的影响。此外,我们在体外培养的单核细胞/巨噬细胞中评估了HDAC3抑制剂RGFP966的药理效果,以及其对NF-κB信号转导途径的影响。
结果显示,在动物模型中,条件性HDAC3敲除小鼠的肾脏显示出显著减少的纤维化病变,与对照组相比,这些小鼠的纤维化程度明显降低。HDAC3敲除还降低了促炎和促纤维化基因的表达。
在机制层面,我们发现HDAC3通过去乙酰化NF-κB的p65亚单位上的Lys122来激活其转录活性。使用HDAC3抑制剂RGFP966处理细胞和动物模型,能有效阻断NF-κB p65与含κB序列的DNA结合,从而抑制炎症反应和纤维化过程。在体外实验中,HDAC3的遗传删除或药理抑制均可减少培养的单核细胞/巨噬细胞中促炎基因的表达。
HDAC3调控慢性肾脏病的炎症和纤维化作用的实验研究设计与主要研究结果
总之,研究揭示了HDAC3作为调控肾脏炎症和纤维化的关键因子,其通过NF-κB的调节起着中心作用。HDAC3的抑制不仅在遗传模型中显示出抑制CKD进程的潜力,同样在药理模型中证实了其作为治疗慢性肾病的一个有效靶点。这些发现为开发新的治疗CKD的策略提供了有力的科学依据,未来的研究将进一步探索HDAC3抑制剂在临床应用中的安全性和有效性。
原始出处:
Critical Role of histone deacetylase 3 in the regulation of kidney inflammation and fibrosis. Kidney Int. 2024 Apr;105(4):775-790. doi: 10.1016/j.kint.2024.01.010. Epub 2024 Jan 28. PMID: 38286179.
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