Anesthesia & Analgesia : 炎症与全身麻醉对小鼠的记忆和执行功能的影响

许莉  翻译 / 审校

背景：围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorder，PND）是一种复杂的、多因素的疾病，PNDs 与长期不良预后相关。炎症和全麻药物暴露可能是 PNDs 的促发因素；然而，每个因素单独作用以及这些因素组合对认知功能的影响仍知之甚少。本研究的目的是比较炎症、全身麻醉以及这两种因素的组合对记忆和执行功能的影响。

方法：为了在暴露于麻醉药物时诱导神经炎症，用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或赋形剂处理成年雄性小鼠。一天后，他们被依托咪酯（或赋形剂）麻醉。LPS 治疗后 24 小时，在海马和皮层中测量促炎细胞因子的水平。麻醉后24 小时，开始分别使用新型物体识别测定法和拼图盒评估识别记忆和执行功能。数据表示为均数 ± 标准差或中位数（95%置信区间）。

结果：LPS 诱导的神经炎症表现为促炎细胞因子水平升高，包括 IL-1β[LPS 与对照组相比，海马：3.49 pg/mg（2.06~ 4.92），P ＜ 0.001； 皮 层：2.60 pg/mg（0.83 ~ 4.40），P = 0.010] 和 TNF-α[ 海 马：3.50 pg/mg（0.83 ~11.82），P = 0.002；皮层：2.38 pg/mg（0.44 ~ 4.31），P = 0.021]，表现为对新对象缺乏偏好 [ 新对象与熟悉对象：1.03 秒（− 1.25 ~ 3.30），P = 0.689]，但单独用依托咪酯治疗的小鼠则没有 [ 新对象和熟悉对象：2.38 秒（0.15~ 4.60），P = 0.031]。LPS 和依托咪特联合治疗的小鼠也表现出记忆缺陷 [ 新对象对家庭对象：1.40 秒（− 0.83 ~3.62），P = 0.383]。在拼图框中，单独用 LPS 或依托咪酯处理的小鼠没有显示出缺陷。然而，LPS 和依托咪酯的组合导致了解决问题任务的缺陷 [ 开门任务：− 0.21 秒（− 0.40 ~ − 0.01），P = 0.037；封堵任务：− 0.30 秒（− 0.50 ~ − 0.10），P ＜0.001；与对照组相比的对数值 ]，表明执行功能受损。

结论：识别记忆的损伤是由炎症引起的。只有在用 LPS 和依托咪酯联合治疗的小鼠中才观察到执行功能的缺陷。也就是说，并没有观察到单一因素导致的执行功能缺陷，是炎症和依托咪酯麻醉之间的相互作用导致了认知障碍。这些发现表明，炎症和麻醉药物可能协能使每种因素单独诱导的隐蔽或潜在功能缺陷得以显现，从而导同作用，或者它们的组合可致 PND。

专家述评

炎症与全身麻醉对小鼠的记忆和执行功能的影响

许莉 北京积水潭医院麻醉科

围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorder，PND），现在包括急性谵妄和更持久的术后认知功能障碍，是快速增长的人口老龄化面临的围术期主要挑战之一。PND 通常发生在大手术术后，并与住院时间延长、医疗支出增加、社会功能丧失、死亡率增加等不良长期预后相关。据报道，术后谵妄的发生率可达为 26% ~ 53%，术后 3 个月时认知功能障碍的发生率可达 10%。尽管 PND 已成为老年人最常见的术后并发症之一，其病理生理学发生机制仍知之甚少。

炎症总体上是对损伤的保护性反应，但躯体对炎症的不当调控可能会使炎症变得有害，并导致包括神经炎症在内的一系列病理变化。有研究显示，失调的炎症和神经元损伤是围手术期神经认知障碍的主要特征，神经炎症已成为包括术后谵妄和持续时间更长的术后认知功能障碍等神经系统并发症的关键标志。已有大量研究在围手术期神经认知障碍的患者和动物模型中都发现了促炎细胞因子，提示神经炎症可能在这一疾病过程中发挥了作用，如全身麻醉和手术暴露后可观察到血浆内与神经元损伤相关的关键生物标志物显著增加，脑脊液 β- 淀粉样蛋白 /tau 比值较低与围手术期出现神经认知障碍的患者有关，脑脊液 IL-6、C 反应蛋白和 IL-1β 与心脏手术后的认知力下降有关等等。
神经血管单位的改变在神经退行性疾病中起着重要作用。有研究者对围手术期神经认知障碍患者的结构磁共振等影像数据进行分析，发现了一系列的神经血管脑变化，如内皮功能障碍、微血管通透性受损、急性血脑屏障破坏等，这些变化可能与神经系统免疫反应和炎性反应相关。Anckarsäter 等在髋关节置换术后患者的脑脊液中发现血脑屏障开放的证据。Yeager 等在全身麻醉和腰麻后都发现了血浆和脑脊液炎症生物标志物的升高。Hirsch 和 Buvanendran 在行膝、髋关节术的老年病人的血浆和脑脊液中也可以检测到大量的炎症相关生物标志物。这就提示我们，不同麻醉方式和不同麻醉药物可能都与中枢神经系统的免疫反应和炎性反应相关，其对围术期不同时间点神经血管单位的影响还有待进一步研究。

啮齿动物是围手术期神经认知障碍临床前数据的主要来源，建立和完善相关围手术期神经认知障碍模型，有助于更好地了解其发病机制。衰老是围手术期神经认知障碍的关键风险因素，即使是小的外科手术，如皮肤切口，也可能引发老年动物的神经炎症。因此未来的研究系统地评估高龄、性别差异和其他常见易感性也至关重要，这也是本研究的主要局限所在。

综上，PND 潜在机制是多因素的复杂过程，手术和麻醉如何影响中枢神经系统（central nervous system，CNS）的基本问题仍需要详细评估；如何更好地保护我们的大脑，使其在围手术期保持其基本功能，维持正常的情绪、行为及思考推理能力，仍有待进一步研究。