J Invest Dermatol：打一针治痘痘！科学家使用免疫疗法开发痤疮疫苗，有望战痘成功
2018-10-17 奇点糕 奇点网
美国加州大学圣迭戈分校的Huang Chunming博士发现抑制痤疮丙酸杆菌的外毒素CAMP可以很大程度上减缓痤疮丙酸杆菌引起的炎症反应，向小鼠注射CAMP疫苗，可以显着增加血清中的抗体浓度，小鼠促炎因子水平下降，痤疮比对照组明显减少！用单克隆抗体中和人皮肤细胞中的CAMP，同样得到了促炎因子水平下降的结果！
洗面奶护肤品换了一种又一种，祛痘膏也老老实实地抹了，但是痘痘依然前仆后继，上一次的痘印还没消，下一波痘痘已经冒头了。。。
生气！
这些令人气急败坏又无可奈何的痘痘，美曰其名“青春痘”，学名叫做“痤疮”，是由痤疮丙酸杆菌引起的一种慢性皮肤炎症。
如果奇点糕说，我们即将可以拥有一支痤疮疫苗，将痘痘消灭于无形，开不开心？
美国加州大学圣迭戈分校的Huang Chunming博士发现抑制痤疮丙酸杆菌的外毒素CAMP可以很大程度上减缓痤疮丙酸杆菌引起的炎症反应，向小鼠注射CAMP疫苗，可以显着增加血清中的抗体浓度，小鼠促炎因子水平下降，痤疮比对照组明显减少！用单克隆抗体中和人皮肤细胞中的CAMP，同样得到了促炎因子水平下降的结果！相关文章发表在了《皮肤病学研究》上。
Huang Chunming博士
距离痤疮疫苗问世又近了一步！
按捺一下激动的心情，奇点糕来为大家介绍一下Huang博士和他的团队是如何一步一步收拾掉痤疮的。
痤疮丙酸杆菌是一种厌氧菌，原本和皮肤细胞“和谐共处”。但是由于面部油脂分泌过多，堵塞毛囊，造成了一个厌氧环境，痤疮丙酸杆菌大量繁殖，进而分泌一种名为CAMP的外毒素，刺激细胞产生促炎因子，诱导皮脂腺细胞死亡，炎症反应加重，我们的脸上就长了痤疮。
既然痤疮丙酸杆菌是个厌氧菌，首先当然是创建一个厌氧的环境来模拟脸上油腻腻的皮肤状况。研究人员检测了厌氧环境下外毒素CAMP的水平，一看吓一跳，CAMP的表达水平几乎是正常情况下的1.5倍！
厌氧环境下（右）表达的CAMP水平是正常状态（左）的1.5倍，你不长痘谁长痘？
既然这个CAMP如此碍眼，那就不要了，敲除！马上敲除！
研究人员敲除了CAMP的相关基因，发现CAMP缺失型的痤疮丙酸杆菌和野生型的痤疮丙酸杆菌在体外的生长速率是一样的。
不过，敲除CAMP虽然不能影响细菌的数量，却可以减少细菌引起的炎症反应。研究人员分别将CAMP缺失型和野生型的痤疮丙酸杆菌注射到小鼠的耳朵中，以等量的磷酸盐缓冲液位对照，结果显示，注射了CAMP缺失型痤疮丙酸杆菌的小鼠耳朵红肿现象较少，促炎因子MIP-2的水平也显着降低。（小鼠的MIP-2是人IL-8的对应物）
左图：CAMP缺失型痤疮丙酸杆菌小鼠耳朵红肿现象较少（下）
右图：CAMP缺失型痤疮丙酸杆菌小鼠（灰）促炎因子水平明显低于对照组（黑）
当然了，要把皮肤上所有痤疮丙酸杆菌的CAMP基因敲除有点不现实，所以研究人员又想出了一个办法。既然CAMP属于细菌外毒素，那就试试做个疫苗？
实验小鼠皮下接种了CAMP（50μg）疫苗，2周之后用等量的抗原加强免疫。在首次接种5周之后，果然检测到了针对CAMP的抗体，并且抗体滴度达到了1：8×105。（叮咚，奇点糕小课堂再次开课啦，抗体滴度可以直接理解为抗体浓度，1：n，n的数值越大，表示抗体的浓度越大。）
这证明CAMP确实具有免疫原性，可以引起机体的免疫反应，具有开发成为人用疫苗的潜力嘛。
一般情况下，人类疫苗会添加一定量的免疫佐剂来增强机体对抗原的特异性免疫应答，如铝盐佐剂。研究人员在CAMP（50μg）的疫苗中添加了2%的铝盐，给小鼠注射，5周后检测到的抗体滴度增加了4倍多！
仅在小鼠实验中得到了验证了疫苗的作用还不够，当然要在人的皮肤细胞上试一试。
研究人员分离了痤疮发病后2-14天的病变细胞，构建了一个人类皮肤模型，这也是首个人类痤疮模型。
首先，当然是要验证皮肤痤疮病变区域中是否存在CAMP。结果说明，所有发生病变皮肤区域的CAMP水平都要高于非病变皮肤区域，并且，病变皮肤区域的促炎因子IL-8和IL-1β也远高于正常水平。
发生痤疮病变的皮肤细胞表达的IL-8和IL-1β的mRNA水平（红色），这也。。。太高了吧
其实，CAMP作为一个抗原，当然能够引起我们机体自身免疫系统的注意。痤疮患者的血清中可以检测到1：800滴度的CAMP抗体，但是通过小鼠实验可以知道，抗体滴度只有大于1：62500才能够抑制CAMP诱导的细胞死亡。所以，人靠自身免疫产生的CAMP抗体是远不能降低细菌毒性的。
嗯，确实需要用CAMP疫苗来加把火。
研究人员在痤疮模型中加入了靶向结合CAMP的单克隆抗体，用来预测CAMP疫苗免疫治疗人类痤疮的可能性。
事实证明，通过单克隆抗体对CAMP的抑制作用，确实降低了模型中促炎因子的分泌。
而只要促炎因子降低，炎症反应减弱，又没了CAMP诱导细胞死亡，痤疮就会痊愈了哇！
不过，也不能盲目开心。痤疮丙酸杆菌毕竟是我们皮肤的一种共生微生物，靶向CAMP的疫苗是否会对痤疮丙酸杆菌或者其他的微生物造成影响？是否会破坏皮肤的稳态？这都是在以后的研究中需要小心求证的。
但是！痤疮免疫疗法依然提供了一种新的、十分有趣的探索途径！相信我们勤勤恳恳的科研工作者，一定能够搞定痤疮，拯救我们这些小仙女！
原始出处：Wang Y1, Hata TR1, Tong YL1, et al. The Anti-Inflammatory Activities of Propionibacterium acnes CAMP Factor-Targeted Acne Vaccines. J Invest Dermatol. 2018 Jun 30.
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