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Blood:肝白血病因子是三突变AML的新型白血病干细胞调控因子

2019-5-15 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 肝白血病因子  AML  DNMT3A  NPM1  FLT3-ITD  

中心点:

HLF在核型正常的携带三重突变(NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD)的AML中高表达。

HLF缺失可减少CD34+GPR56+室,加速细胞周期进程,并降低HES1和CDKN1C的表达。

摘要:

FLT3、DNMT3A和NPM1是急性髓系白血病(AML)在细胞遗传学上最常发生突变的基因,但对于这些突变如何协同作用于共同发生,目前尚不明确。

近期,Swati Garg等研究人员发现核型正常的携带三重突变(NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD)的AML具有白血病干细胞(LSC)频率与肝白血病因子(HLF)协同上调的特征;LSC是一种异常的白血病特异性的GPR56highCD34low免疫表型。基于LSC标志物GPR56的细胞分选可将三突变的细胞从DNMT3A/NPM1双突变的亚克隆中分选出来。

而且,在DNMT3A R882突变的患者中,HLF转录起始位点的CpG低甲基化与HLF mRNA高表达相关,HLF高表达与存活预后不良相关。

通过CRISPR/Cas9敲除HLF3可显著减少原发性人三突变AML细胞的CD34+GPR56+LSC室。HLF敲除细胞比从刚从小鼠中分离出来时更具有循环活性,但再次引入培养时会迅速耗竭。用shRNA介导敲低原发性人三突变AML细胞的HLF后,进行RNA测序(RNA-seq)发现NOTCH靶基因HES1和细胞周期依赖性激酶抑制剂CDKN1C/p57是HLF调控上述效应的新靶点。

总体而言,本研究表明HLF是高风险的AML亚群的一种新型LSC调控因子。

原始出处:

Swati Garg, et al.Hepatic leukemia factor is a novel leukemic stem cell regulator in DNMT3A, NPM1, and FLT3-ITD triple-mutated AML.Blood 2019 :blood.2018862383; doi: https://doi.org/10.1182/blood.2018862383

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