Movement Disordres-表观遗传学变化,和帕金森发病年龄息息相关

2022-08-17 神经新前沿 MedSci原创

DNAm-年龄加速与PD发病年龄有关

帕金森病(PD)是一种临床上异质性的神经退行性运动障碍,以震颤、僵硬和运动迟缓为特征,发病年龄从少年到老年不等。PD在遗传上也是异质的,目前的全基因组关联研究目录包括多达90个与欧洲和亚洲血统的特发性PD风险相关的独立位点。此外,21个基因的致病性突变与PD有关,其中一些基因导致PD的单基因形式。

 

图1: 论文封面图

 

然而,突变携带者的PD表现可能受到遗传和/或非遗传因素的影响(例如,导致不完全渗透)。据报道,LRRK2 p.G2019S突变(rs34637584)在无家族史的PD患者中的全球频率为1%,在家族性PD中的频率为4%,在Ashkenazi犹太血统(约20%)以及北非的阿拉伯和柏柏尔人口(约40%)的PD患者中的频率高得多。相反,G2019S突变在亚洲国家和大多数非洲人口中是罕见的。LRRK2与常染色体显性PD有关,具有不完全的老年依赖性渗透。据报道,G2019S携带者的PD风险在59岁时为28%,79岁时为74%,或80岁时为42.5%。

因此,G2019S携带者的PD发病是高度可变的,即使在同一血缘关系中也在50至80岁之间。我们对PD修饰剂的了解是有限的。例如,使用非甾体抗炎药可能与LRRK2携带者的渗透率降低有关;然而,需要进行纵向观察和干预性研究来证实这种联系。疾病的发生也可能受到生活方式选择的影响。例如,在突尼斯阿拉伯-柏柏尔人的LRRK2患者中,使用烟草或红茶与PD发病较晚有关。此外,对阿拉伯-柏柏尔人G2019S携带者的遗传调查表明,DNM3位点可能是一个发病年龄的修饰因素,f尽管这一发现没有在724个G2019S携带者中得到复制,他们是阿什肯纳兹犹太人、非洲和欧洲血统的混合。此外,最近对LRRK2队列的全基因组关联研究报告说,PD的穿透性与多基因风险评分和CORO1C的内含变体有关;然而,没有发现发病年龄的修饰因素。本研究的目的是利用表观遗传学方法寻找LRRK2相关和特发性PD的发病年龄修饰因素。


DNA甲基化(DNAm)主要发生在CpG位点,可以改变影响细胞功能的基因表达。耐人寻味的是,一些CpG的DNAm水平与年龄有关,其累积评价可用于估计表观遗传钟,评估DNAm年龄。一些报告支持表观遗传钟和生物衰老之间的关系,其速度因人而异,并可能预测不同生命阶段衰老的不同方面。这种研究与神经退行性疾病(如PD)特别相关,因为衰老是最强的风险因素。Horvath表观遗传钟很适合研究这些疾病,因为它为大多数组织,包括血液和大脑提供了类似的年龄预测。结合疾病的遗传决定因素(如LRRK2的G2019S),DNAm年龄可能有助于解释为什么一些人比其他人保持健康的时间更长。例如,DNAm年龄的加速与肌萎缩性侧索硬化症的发病年龄有关。对于PD,只有一个病例对照研究表明其与PD风险有适度的关联。然而,没有报告评估PD发病年龄与DNAm-年龄加速之间的关系,只有一项对SNCA中p.A53E致病突变的单一家族的研究表明,较早的发病伴随着较大的DNAm-年龄加速。值得注意的是,DNAm年龄的加速是神经变性的原因还是结果,以及它如何随着疾病的发展而变化,目前尚不清楚。因此,需要有纵向和前驱队列来评估DNAm年龄随时间的变化。


在此,我们对两个独立的特发性PD队列(n = 96和n = 182)以及220个G2019S携带者在多达四个时间点的DNAm年龄进行了评估,其中包括129个非表现型携带者,这代表了研究前驱性PD的一个合适的高风险人群。

 


图2:论文结果图


方法。我们使用全基因组的Infinium MethylationEPIC阵列来评估发现(n = 96)和复制(n = 182)特发性PD队列和一个独特的纵向LRRK2队列(n = 220)在3年内四个时间点的DNAm年龄,包括基线的91个表现型和129个非表现型的G2019S携带者。考克斯比例危险回归和多变量线性回归被用来评估DNAm-年龄加速和PD发病年龄之间的关系,这在表现型G2019S携带者(36-75岁)和两个特发性PD队列(26-77岁和35-81岁)中变化很大。

大多数G2019S携带者的DNAm-年龄加速在3年内保持稳定。在LRRK2队列(P = 2.25 × 10-15)和发现特发性PD队列(P = 5.39 × 10-9)中,它与发病年龄密切相关,表明DNAm-年龄加速每增加5年,发病时间就会提前6年左右。这种联系在一个独立的特发性PD队列中得到复制(P = 1.91 × 10-10)。在每个队列中,加速衰老组对较早发病的危险性增加(最高达255%)。

本研究首次证明DNAm-年龄加速与PD发病年龄有关,这可以在改变病情的临床试验中考虑。未来的研究应评估DNAm-年龄加速在更长的时间段内的稳定性,特别是对于从非表现型到表现型的个体的表现型转换。

 

原文出处:
Tang X, Gonzalez‐Latapi P, Marras C, et al. Epigenetic Clock Acceleration Is Linked to Age at Onset of Parkinson’s Disease. _Movement Disorders_. Published online August 3, 2022:mds.29157. doi:[10.1002/mds.29157](https://doi.org/10.1002/mds.29157)

作者:Freeman

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