NEJM：乌帕替尼治疗克罗恩病的内镜和临床结果

克罗恩病是一种慢性、全身性疾病，表现为胃肠道（或消化道）内炎症，引起持续性腹泻和腹痛。生物疗法常常被用于治疗中重度克罗恩病，然而许多患者应答不佳。近期，发表在NEJM杂志上的一项研究显示，JAK抑制剂乌帕替尼在中度至重度克罗恩病患者中诱导和维持治疗优于安慰剂。

据介绍，乌帕替尼是一种选择性和可逆性的Janus激酶（JAK）抑制剂。在细胞与酶活性实验当中，相对于JAK2、JAK3与TYK2，乌帕替尼对JAK1展现了更加强大的抑制效果。此前，该药已在全球多地获批用于治疗患有中重度类风湿性关节炎、银屑病关节炎、中重度溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、克罗恩病等适应症。

在两个3期诱导试验（U-EXCEL和U-EXCEED）中，研究人员随机分配中重度克罗恩病患者接受45毫克乌帕替尼或安慰剂（2:1比例），每天一次，为期12周。对乌帕替尼诱导治疗有临床反应的患者在U-ENDURE维持治疗试验中被随机分配接受15毫克乌帕替尼、30毫克upadacitinib或安慰剂（1:1:1比例），每天一次，共52周。诱导期（第12周）和维持期（第52周）的主要终点是临床缓解（定义为克罗恩病活动指数得分<150[范围，0至600，得分越高表示疾病活动越严重]）和内镜反应（定义为克罗恩病简单内镜评分[SES-CD； 范围，0至56，分数越高表示疾病越严重]，比诱导试验的基线下降>50%[或对于基线时SES-CD为4的患者，比基线下降≥2点]。

结果显示，共有526名患者接受了U-EXCEL的随机治疗，495名患者接受了U-EXCEED的治疗，502名患者接受了U-ENDURE的治疗。与接受安慰剂的患者相比，接受45毫克乌帕替尼的患者中，临床缓解（在U-EXCEL中，49.5%对29.1%；在U-EXCEED中，38.9%对21.1%）和内镜反应（在U-EXCEL中，45.5%对13.1%；在U-EXCEED中，34.6%对3.5%）的比例明显更高（P<0.001）。

在U-ENDURE第52周，使用15毫克乌帕替尼（37.3%）或30毫克乌帕替尼（47.6%）的患者比使用安慰剂（15.1%）的患者有更高的临床缓解，使用15毫克乌帕替尼（27.6%）或30毫克乌帕替尼（40.1%）的患者比使用安慰剂（7.3%）的患者有更高的内镜反应（P<0.001）。带状疱疹感染在45毫克和30毫克的乌帕替尼组比各自的安慰剂组更频繁地发生，肝脏疾病和中性粒细胞减少在30毫克乌帕替尼组比其他维持组更频繁。接受45毫克乌帕替尼的4名患者和接受30毫克或15毫克乌帕替尼的各1名患者出现胃肠道穿孔。

“中度至重度活动性克罗恩病的症状会给患者带来不便，因此尽早缓解是关键。考虑到疾病的进展性质，内镜下的反应同样重要。”明尼苏达州罗切斯特妙佑医疗国际（Mayo Clinic）胃肠病学和肝病学分部的医学教授、U-EXCEL试验研究者Edward V.Loftus，Jr.博士说，“基于临床试验结果，乌帕替尼治疗患者显示了早期和长期症状缓解，而且证据表明由过度炎症引起的肠内衬损伤也明显减少。”

据悉，美国FDA已批准乌帕替尼的一项新适应症，用于对一种或多种TNF阻断剂反应不足或不耐受的中度至重度活动性克罗恩病成人患者的治疗。

原始出处
Loftus EV Jr, Panés J, Lacerda AP, Peyrin-Biroulet L, D'Haens G, Panaccione R, Reinisch W, Louis E, Chen M, Nakase H, Begun J, Boland BS, Phillips C, Mohamed MF, Liu J, Geng Z, Feng T, Dubcenco E, Colombel JF. Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease. N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):1966-1980. doi: 10.1056/NEJMoa2212728. PMID: 37224198.