瓜氨酸血症I型：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

瓜氨酸血症分为瓜氨酸血症Ⅰ型（citrullinemia，Cit-Ⅰ） 和瓜氨酸血症Ⅱ型，均属于常染色体隐性遗传的尿素循环障碍性疾病。瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS） 基因突变所致，ASS1 基因（定位在 9p34.11） 突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征，严重时导致脑水肿危及生命。II型详细见：瓜氨酸血症II型：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

一、一般概述

瓜氨酸血症I型（CTLN1）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，包括新生儿急性（典型）型、较轻的晚发型、妊娠期或妊娠后开始的型以及无症状型。

CTLN1是由精氨酸琥珀酸酯合成酶（ASS）的缺陷或缺失引起的。ASS是六种酶中的一种，在清除体内氮的过程中起作用，这一过程被称为尿素循环。这种酶的缺乏导致血液和所有体液中的氮以氨的形式过度积累（高氨血症）。

患有典型形式的婴儿可能会出现呕吐、拒绝进食、进行性昏睡，并出现颅内压升高的迹象。及时治疗可以延长生存期，但通常会出现神经功能障碍。晚发型的病程有时较轻，但高氨血症的发作与典型型相似。

二、症状与体征

CTLN1的严重程度因病人而异。典型的形式是以严重缺乏ASS酶活性为特征，在出生后不久（新生儿期）就出现症状。这种疾病的一个较轻的形式是部分缺乏ASS酶，在婴儿期或儿童期时影响一些婴儿。

CTLN1的症状是由血液和脑脊液（CSF）中的氨积聚引起的。典型的症状发生在出生后24-72小时内，通常是在喂食蛋白质后，最初的特征是拒绝进食、嗜睡、缺乏食欲、呕吐和易怒。受影响的婴儿还可能出现癫痫发作、肌肉张力减弱（肌张力低下）、呼吸困难、脑积水（脑水肿）和肝衰竭。

如果不加以治疗，CTLN1可能会由于CSF中的高浓度氨而发展为昏迷（高氨性昏迷）。包括发育迟缓、智力障碍和脑瘫在内的神经系统异常可能发生，在高氨血症昏迷超过三天的婴儿中更为严重。颅内压增高可导致肌张力增高、痉挛、脚部异常反射运动（踝关节挛缩）和癫痫发作。如果不加以治疗，这种疾病将导致危及生命的并发症。

在一些病人中，包括那些部分酶缺乏的病人，这种疾病可能在婴儿期或儿童期的后期才发病。症状可能包括不能以预期的速度生长和增加体重（未能茁壮成长），避免饮食中的高蛋白食物，不能协调自主运动（共济失调），进行性昏睡，和呕吐。患有轻度的婴儿可能在健康期和高氨血症之间交替出现。患有这种形式CTLN1的婴儿和儿童也可能出现高氨血症昏迷和危及生命的并发症。

另一种形式的CTLN1发生在怀孕期间和之后。受影响的妇女可能会经历反复发作的呕吐、昏睡、癫痫发作、精神错乱、幻觉和潜在的昏迷。行为变化也可能发生，包括躁狂发作和精神病。受影响的妇女还可能出现脑内积液（脑水肿）。

一些患有CTLN1的人不会出现症状或高氨血症。这些较轻的变异体的基础还没有确定。

三、病因

CTLN1是由负责生产精氨酸琥珀酸酯合成酶（ASS）的ASSM1基因突变所致。CTLN1的症状是由于缺乏这种酶而产生的，这种酶需要对体内的氨进行解毒。如果不能通过尿素的合成正确地清除氨，就会导致血液中氨的不正常积累（高氨血症）。

CTLN1是一种常染色体隐性遗传病。隐性遗传病的发生是指一个人从父母双方各继承了一份相同性状的异常基因。如果一个人接受了一个正常的基因和一个疾病的基因，这个人将是疾病的携带者，但通常不会出现症状。两名携带者的父母同时传递缺陷基因并生出受影响的孩子，每次怀孕的风险是25%。每次怀孕时，生出像父母一样的携带者的孩子的风险是50%。一个孩子从父母双方获得正常基因并在该特定性状方面基因正常的机会是25%。男性和女性的风险是一样的。

所有个人都携带4-5个异常基因。近亲（近亲）的父母比无血缘关系的父母有更高的机会同时携带相同的异常基因，这就增加了孩子患隐性遗传病的风险。

四、流行病学

CTLN1大约在1/57,000的新生儿中发生。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与瓜氨酸血症1型的症状相似。比较可能对鉴别诊断有帮助。

尿素循环障碍是一组影响尿素循环的罕见疾病，尿素循环是一系列生化过程，其中废氮被转化为尿素并通过尿液排出体外。氨是蛋白质代谢的一种废物。所有尿素循环障碍的症状轻重不一，都是由于血液和身体组织中氨的过度积累（高氨血症）造成的。常见的症状包括食欲不振、呕吐、嗜睡、癫痫发作、对蛋白质不耐受，和/或昏迷。在某些情况下，肝脏可能会异常肿大（肝脏肿大）。在严重的情况下，往往会导致危及生命的并发症。除瓜氨酸血症外，其他尿素循环障碍还有：氨甲酰磷酸合成酶（CPS）缺乏症；精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症；鸟氨酸转氨酶（OTC）缺乏症；精氨酸酶缺乏症和N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺乏症。(关于这些疾病的更多信息，请在罕见疾病数据库中选择具体的疾病名称作为您的搜索条件）。

有机酸血症是一组罕见的遗传性代谢疾病，其特点是缺乏某些分解（代谢）某些蛋白质的化学 "组成部分"（氨基酸）所需的酶。分解氨基酸的失败导致血液中酸的过度积累。症状可能包括肌肉张力异常减弱（肌张力低下）、喂养不良、呕吐、嗜睡和癫痫发作。如果不加以治疗，有机酸中毒可能发展为昏迷和危及生命的并发症。这些疾病是遗传性的，影响尿素循环是次要现象。

瓜氨酸血症II型是由SLC25A13基因的突变引起的，导致瓜氨酸蛋白的缺乏。在婴儿中，这可能导致一种肝脏疾病，称为柠檬素缺乏引起的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD），其特点是胆汁流动受阻，使身体无法正常处理某些营养物质。NICCD通常在一年内解决，但那些受影响的人后来可能发展为成年发病的瓜氨酸血症II型的特征。成人发病型的症状包括混乱、不安、记忆力下降、攻击性、易怒和多动、癫痫发作和昏迷。

六、诊断

瓜氨酸血症的诊断可以通过详细的病人/家庭病史、识别特征性的研究结果和各种专业测试来证实。血液中过量的氨和瓜氨酸强烈提示CTLN1的诊断。ASS1基因突变的分子遗传学检测可用于确诊。

CTLN1也可通过新生儿筛查项目进行诊断。瓜氨酸可以通过串联质谱法在新生儿血斑上进行测量。美国的每个州都会对每个新生儿进行CTLN1筛查。早期检测很重要，因为及时识别和治疗可以防止导致脑损伤的高血氨症。

如果家族中已发现特定的致病基因突变，可以进行载体检测和产前诊断。

受影响儿童的兄弟姐妹在出生后应立即进行检测，那些氨或瓜氨酸升高的儿童应接受低蛋白饮食。

七、治疗

对CTLN1患者的治疗需要一个专家小组的协调努力。需要生化遗传学家、儿科医生、神经科医生和营养师共同合作，以确保采取全面的治疗方法。管理包括及时诊断、控制高氨血症和控制颅内压。

当个体出现极高的氨氮水平时（严重的高氨血症发作），及时治疗是必要的。及时治疗可以避免高氨血症昏迷和相关的神经系统症状。然而，在某些情况下，特别是那些完全缺乏酶的患者，及时治疗并不能防止高氨血症的反复发作和可能出现的严重并发症。

治疗CTLN1的目的是防止形成过多的氨，或在高氨血症发作时清除过多的氨。采用的药物是通过提供清除废氮的替代方法来协助清除体内的氮。可用的药物有Buphenyl、Ammonul和Raviciti，以及精氨酸。

饮食限制的目的是限制蛋白质的摄入量，以避免产生过多的氨。然而，受影响的婴儿必须摄入足够的蛋白质以确保正常生长。给婴儿安排低蛋白、高热量的饮食，并辅以必需氨基酸。通常使用高生物价值的天然蛋白质，如母乳或牛奶配方，必需氨基酸配方，以及不含蛋白质的热量补充剂的组合。

也可以使用多种维生素和钙补充剂。

对于已经发展到呕吐和嗜睡增加的高氨血症发作，需要进行积极的治疗，包括住院和限制蛋白质。受影响的人也可以接受静脉注射精氨酸以及苯甲酸钠和苯乙酸钠的治疗。也可以提供非蛋白质的热量，如葡萄糖。

如果没有改善或出现高氨血症昏迷的情况，可能需要通过机器过滤患者的血液（血液透析）来清除氨。血液透析也用于治疗高氨血症昏迷期间首次被诊断为CTLN1的婴儿、儿童和成人。

应监测受影响的儿童，以防止颅内压升高，并预测高氨血症的发作。警告信号包括情绪变化、头痛、嗜睡、恶心、呕吐、拒食和踝关节挛缩。受影响的人应定期接受血液检查，以确定血液中氨的水平，并确定血浆氨基酸的浓度，以协助管理蛋白质限制饮食。检测到氨的水平升高，可以在临床症状出现之前进行治疗。

据报道，肝脏移植可以改善一些病人的生活质量并延长生存期。

八、罕见病信息登记

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参考资料：

Potter MA, Zeesman S, Brennan B, et al. Pregnancy in a healthy woman with untreated citrullinemia. Am J Med Genet A. 2004; 129A: 77, 82.

Ruitenbeek W, Kobayashi K, Iijima M, et al. Moderate citrullinaemia without hyperammonaemia in a child with mutated and deficient argininosuccinate synthetase. Ann Clin Biochem. 2003; 40: 102, 7.

Häberle J, Pauli S, Schmidt E,et al. Mild citrullinemia in Caucasians is an allelic variant of argininosuccinate synthetase deficiency (citrullinemia type 1). Mol Genet Metab. 2003; 80: 302, 6.

Ando T, Fuchinoue S, Shiraga H, et al.Living-Related Liver Transplantation for Citrullinemia: Different Features and Clinical Problems between Classical Types (CTLN1) and Adult-Onset Type (CTLN2) Citrullinemia. Japanese Journal of Transplantation. 2003; 38: 143, 147.

Bachmann C. Long-term outcome of patients with urea cycle disorders and the question of neonatal screening. Eur J Pediatr. 2003b; 162 Suppl 1: S29, 33.

Brusilow SW, Horwich AL (2001) Urea cycle enzymes. In: Scriver C, Beaudet A, Valle D, Sly W (eds) Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw Hill, New York, pp 1909-63.

Whitington PF, Alonso EM, Boyle JT, et al. Liver transplantation for the treatment of urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 1998; 21 Suppl 1: 112, 8.

Quinonez SC, Thoene JG. Citrullinemia Type I. 2004 Jul 7 [Updated 2016 Sep 1]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1458/ Accessed May 1, 2019.

McKusick VA, ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:215700, Last Update: 07/07/2016. Available at: http://omim.org/entry/215700 Accessed May 1, 2019.