JAMA超详细综述:盘点COVID-19治疗药物及临床试验进展

2020-04-22 医咖会 医咖会

美国约翰斯·霍普金斯大学实时统计数据显示,截至北京时间2020年4月21日10时,全球COVID-19的确诊病例已达到247万多例。

美国约翰斯·霍普金斯大学实时统计数据显示,截至北京时间2020年4月21日10时,全球COVID-19的确诊病例已达到247万多例。

近期,JAMA刊登了一篇综述《Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)》,详细盘点了COVID-19的药物治疗及临床试验进展情况。

正在进行的临床试验

截至2020年4月2日,在ClinicalTrials.gov上搜索关键词“COVID”、“coronavirus”、“SARS-COV-2”,检索到351项正在进行的试验,专门针对COVID-19的试验有291项。

在这291项试验中,约有109项试验是在成人COVID-19患者中涉及到药物治疗的研究(包括那些尚未招募、已经招募、正在进行或完成的试验)。在这109项试验中,82项是干预性研究,其中29项是安慰剂对照试验。根据研究的描述,有11项为4期、36项为3期、36项为2期和4项为1期试验,22项试验未区分试验阶段或未提及相关信息。

候选药物

氯喹和羟氯喹

氯喹/羟氯喹在治疗SARS或MERS中并没有高质量证据。针对COVID-19的治疗,有一份报告显示,氯喹有效治疗了100多例COVID-19患者,改善了影像学检查结果,提高了病毒清除率,并减缓了疾病进展。然而,该研究的临床试验设计和结果数据没有提交给同行评审,因此无法验证这些结果。

法国最近一项开放标签的非随机研究对36名患者(20例为羟氯喹组,16例为对照组)的结果进行了报道,与接受标准支持性治疗的对照组患者相比,羟氯喹组(口服200 mg,每8小时一次)可改善病毒清除率。用鼻咽拭子测量第6天的病毒清除率,羟氯喹组和对照组分别为70%(14/20)和12.5% (2/16)(P=0.001)。研究还报道了6例患者羟氯喹联合阿奇霉素用药的结果,病毒清除率(6/6, 100%)高于羟氯喹单药(8/14, 57%)。

但这项研究有几个主要的局限性:样本量小;羟氯喹组中有6例患者由于病情危重或对药物不耐受而提前停止治疗,而从分析中剔除;羟氯喹单药治疗组和联合治疗组的病毒载量基线就存在差异;没有临床或安全性的报告。再加上羟氯喹与阿奇霉素联合治疗会导致心脏毒性的考虑,尚不支持在没有特殊研究要求的情况下采用该方案。

另一项中国前瞻性研究将30例患者以1:1的比例随机分配到羟氯喹(每日400 mg,连续5天)联合标准治疗组(支持性治疗、干扰素和其他抗病毒药物),或单独标准治疗组,结果显示病毒学结果无差异。第7天的病毒学清除率相似,分别为86.7%和93.3% (P>0.05)。

目前治疗COVID-19的氯喹常见剂量为500毫克,口服,每日一至两次。然而,确保氯喹安全性和有效性的最佳剂量的数据依然缺乏。

羟氯喹用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)的推荐剂量一般为每日口服400mg。然而,一项基于生理学的药代动力学研究建议,在COVID-19的治疗中,羟氯喹的最佳给药方案是第一天为400 mg的负荷剂量,口服两次;随后改为200 mg,每日两次。还需要进一步的研究来确定治疗COVID-19的最佳剂量。

氯喹和羟氯喹的耐受性相对较好,这在SLE和疟疾患者的大量实践中得到了证实。然而,这两种药物也可能引起罕见但严重的不良反应(<10%),包括QTc延长、低血糖、神经精神作用和视网膜病变。建议在开始使用这些药物之前和之后使用心电图来评估QTc延长情况,因为这可能会导致心律失常,尤其是危重病人和那些同时在使用会使QTc延长的药物,如阿奇霉素和氟喹诺酮类药物。

洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19的早期报道多为病例报道和小型回顾性、非随机研究,因此很难确定洛匹那韦/利托那韦的直接治疗效果。

近期,中国研究团队报告了开放标签的RCT结果,对于COVID-19重症住院患者,在标准治疗的基础上联用洛匹那韦-利托那韦治疗,相比仅用标准治疗,未发现临床改善加快或28天死亡率降低等明显益处。

更多的RCT还在进行中,但现有的数据表明,洛匹那韦-利托那韦在COVID-19治疗中的作用有限。

利巴韦林

利巴韦林治疗SARS的一项系统综述显示,30项研究中有26项研究结果不确定,4项研究表明可能存在包括血液和肝脏毒性在内的不良反应。在MERS的治疗中,利巴韦林通常与干扰素联合使用,有研究显示对临床结果或病毒清除无明显影响。由于利巴韦林对SARS-CoV-2的临床数据的缺乏,意味着其治疗作用需从其他冠状病毒的数据中推断。

利巴韦林可能引起严重的剂量依赖性血液毒性。在SARS试验中使用高剂量利巴韦林导致了60%以上患者发生溶血性贫血。MERS患者中进行的最大观察性试验中发现了类似的安全性问题,约40%的患者在使用利巴韦林加干扰素后需要输血。利巴韦林治疗SARS的患者中,75%的患者转氨酶升高。

利巴韦林对其他冠状病毒的疗效数据及其较大毒性提示其对COVID-19的治疗价值可能有限。如果要使用,联合治疗可能会为临床获益提供机会。

瑞德西韦

瑞德西韦最初是用于治疗埃博拉,但也有用瑞德西韦成功治疗COVID-19的报道(详见:NEJM:美国首个新型冠状病毒感染患者的诊疗全过程)。有几项临床试验正在评估瑞德西韦在轻度至中度或重度COVID-19患者中的安全性和疗效(NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705)。瑞德西韦目前尚未获得FDA批准,只能通过同情给药或参与临床试验获得。

法匹拉韦(favipiravir)

目前有限的临床经验报告是支持使用法匹拉韦治疗COVID-19的。在一项前瞻性、随机、多中心研究中,比较了法匹拉韦(n = 120)与阿比多尔(Arbidol)(n = 120)治疗中重度COVID-19患者的疗效。病情中度患者在第7天的临床恢复情况存在差异(法匹拉韦:71.4% vs 阿比多尔:55.9%)。重度、中度+重度患者中,两组结果无明显差异。

临床治疗经验和建议

除以上提及的临床试验外,已发表的研究结果还包括描述性报告和病例系列等。鉴于存在混杂因素和选择偏倚以及人口统计学、检测和治疗方法的不同,必须谨慎解释包括病死率在内的结果。表2总结了COVID-19早期病例系列文章中的患者临床严重性,并发症,治疗情况和临床结局。

表2. 早期COVID-19临床研究中的治疗和临床结果总结

最新的WHO临床管理指南文件(截至2020年3月13日)指出“目前没有证据为COVID-19患者推荐任何特定的治疗药物”。指南强调了根据疾病严重程度进行支持治疗。建议“在临床试验之外不要常规给予全身性糖皮质激素治疗”,并指出“研究性抗COVID-19疗法应仅在批准的随机对照试验中使用”。

世卫组织最近宣布启动一项名为SOLIDARITY的全球“大型试验”,该试验将确诊病例随机分到标准诊疗组或4种治疗组(瑞德西韦,氯喹/羟氯喹,洛匹那韦/利托那韦,洛匹那韦/利托那韦联合干扰素-β)。

更详细完整的内容,请查看JAMA这篇综述原文:

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764727

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