FDA批准18年来**阿尔茨海默病新药aducanumab引争议

6月7日，美国FDA做出了历史性决定官网宣布批准渤健 (Biogen) /卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm (aducanumab) 用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。aducanumab是18年来FDA批准的首个治疗AD的新药。但一些专家表示，没有足够的证据表明它可以解决认知症状。

aducanumab是一种是一种与β淀粉样蛋白（β-amyloid）结合的人类单克隆抗体，它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑，根据合作开发和许可协议，渤健从Neurimmune许可引进了aducanumab，自2017年10月以来，渤健和卫材在全球范围内合作开展了aducanumab的开发和商业化。

批准的阿尔茨海默氏症治疗药物 aducanumab 以 Aduhelm 品牌销售，这是一种有争议的药物，尽管有人说证据不可靠，但患者和相关行业团体仍大力推动其功效和FDA对渤健临床试验数据解释的审查。aducanumab 不仅是自 2003 年以来第一个获得批准的阿尔茨海默氏症药物，它还是有史以来第一种真正针对该疾病的根本原因而不仅仅是治疗其症状的疗法。 这实际上意味着减缓阿尔茨海默病患者认知能力下降的速度。

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美国FDA 在一份声明中写道。 “Aduhelm 的临床试验首次表明，这些斑块的减少阿尔茨海默氏症患者大脑中的一个标志性发现有望导致这种破坏性痴呆症的临床衰退减少。”

这是一项革命性的发展，可以为其他针对淀粉样蛋白斑块的阿尔茨海默氏症和痴呆症治疗扫清道路，淀粉样斑块出现在痴呆症患者的大脑中。这种阿尔茨海默氏症药物开发方法以前失败了，多家公司放弃了针对淀粉样蛋白斑块治疗的后期临床试验。

但更广泛的问题是，FDA的审批决定是否真正基于科学，还是行业和附属患者团体在塞缪尔·杰克逊（Samuel L. Jackson）等一线名人的帮助下共同开展的游说运动，以推动 aducanumab 通过监管。

美国FDA咨询委员会、一个独立智囊团和几位著名专家，包括一些参与 aducanumab 临床试验的阿尔茨海默病医生表示，这些证据引发了对该药物是否有效的重大怀疑。 他们还表示，即使它可以减缓某些患者的认知能力下降，但证据表明的益处微乎其微，不会超过该药物在试验中引起的大脑肿胀或出血的风险。FDA 的独立顾问小组以压倒性多数投票反对该药物，称临床试验数据没有提供其有效性的有力证据。 这个故事还有另一个政治转折点：FDA 目前缺少一名常任专员。代理专员珍妮特·伍德科克 (Janet Woodcock) 是该机构的长期资深人士，她参与了几项有争议的药物审批决定，其中包括几项推翻了独立顾问建议的决定。

对新型阿片类药物和罕见疾病药物的研究，例如 Sarepta 的 Duchenne 肌营养不良症疗法 Exondys 51。 FDA 没有义务遵循独立专家的建议，但通常会这样做。渤健 (Biogen) 的阿尔茨海默氏症药物的批准很可能是迄今为止最显着的背离做法。

事实上，FDA本身在周一的批准声明中也注意到了这一争议，美国FDA 药物评价和研究中心主任 Patrizia Cavazzoni 博士在FDA官网称，“申请人提交的数据非常复杂，并在临床获益方面留下了剩余的不确定性，但是，该机构已决定通过一项名为加速批准的计划批准该药物，该计划旨在“为患有严重疾病的患者提供更早获得潜在有价值的疗法的机会，这些患者的需求未得到满足，并且有期望尽管该益处存在一些剩余的不确定性，但临床益处仍然存在。”

然而，考虑到 aducanumab 的批准方式，监管程序还没有完全完成，也就是说，通过加速审批程序，专用于治疗患者几乎没有选择的疾病。 “根据加速批准条款，为患者提供更早的治疗机会，FDA 要求进行一项新的随机对照临床试验，以验证该药物的临床益处。如果试验未能验证临床益处，FDA 可能会启动程序以撤销对该药物的批准，”美国阿尔茨海默氏症基金会在一份声明中说。新的审批过程可能需要数年时间。

去年11月，渤健和卫材联合宣布称，欧洲药品管理局（EMA）也已确认接受阿尔茨海默病研究性治疗药物aducanumab的上市授权申请（MAA）。

据《纽约时报》报道称，aducanumab 的风险包括大约 40% 接受高剂量的 3 期试验参与者经历的脑肿胀或出血。大多数人要么没有症状，要么有头痛、头晕或恶心。但这种影响促使 6% 的高剂量接受者停止服用。没有第 3 阶段的参与者死于这种影响，但一名安全试验参与者死亡。在以前的降低淀粉样蛋白药物的试验中也发生了类似的副作用，但医生认为如果定期对患者进行脑部扫描评估，这些副作用是可以控制的。尽管如此，即使是批准的支持者也表示，如果不是在严格控制的研究方案中进行，则进行此类安全监测会更加困难。

罗德岛普罗维登斯巴特勒医院神经病学和记忆与衰老项目主任萨洛维博士说：“当它在临床试验之外更广泛地应用时，这将是具有挑战性的。几位阿尔茨海默氏症医生认为批准 aducanumab 的理由太弱，他们表示，他们现在觉得在道德上被迫提供它。他们相信许多患者，即使被告知有问题的证据，也会尝试这种药物，因为他们会认为它有一个令人信服的理由FDA审批认证。

2012 年，美国FDA在额外的研究没有显示出足够的益处后，撤销了对阿瓦斯汀药物作为乳腺癌治疗药物的批准。但是，尽管其他试验未能证实这些药物有益，但其他一些抗癌药物仍获得批准。该机构过去也因未能确保完成后续研究而受到批评。阿尔茨海默氏症的试验已经很难进行，因为通常很难招募到足够的参与者。由于病情可以非常缓慢地进展，因此需要进行大型试验并持续数月，以便能够看到药物是否正在减缓认知能力下降。

https://icer.org/news-insights/press-releases/icer-issues-statement-on-the-fdas-approval-of-aducanumab-for-alzheimers-disease/

渤健还宣布，aducanumab 的定价为每年 56000 美元，或每次输注 4312 美元。 虽然这可能不是最终自付费用，但仍远高于 ICER 等监管机构所说的合理价格。ICER 在一份声明中指出，需要解决一种药物的公平定价问题，这种药物现在似乎很可能成为美国历史上最畅销的药物之一。 ICER 的初步报告草案计算出一个合理的年度价格介于 2500 美元至 8300 美元之间。即使在我们最乐观的成本效益方案中：忽略了两个关键试验中的矛盾，并假设只有阳性试验才能获得治疗的真正好处，aducanumab 的健康收益将支持每年 11,100 美元至 23,100 美元的价格。这家制药商今天宣布的每年 56,000 美元的定价远远超过了这种乐观的情况。

ICER 报告指出，只有一种可以完全阻止痴呆症的假设药物才值得这个定价水平。关于 aducanumab 的证据表明，这种药物充其量也没有这么有效。尽管如此，即使在符合条件的患者估计数量的较低范围内，以这个价格，即使在等待证据确认患者从治疗中获得实际利益的过程中，制药商每年也将获得远远超过 500 亿美元的收入。

此消息一出，渤健 (Biogen) 的股价周一飙升 38%，为公司市值增加了 160 亿美元。其他研究阿尔茨海默氏症药物的相关公司的股票也出现上涨。其合作伙伴卫材 (ESALY) 的美国存托凭证上涨了 53.7%，而正在开发类似阿尔茨海默氏症治疗方法的礼来公司的股票上涨了 9.6%。 追踪生物技术行业的 iShares Nasdaq 生物技术交易所交易基金 (IBB) 上涨 4.5%。致力于阿尔茨海默氏症治疗的小公司的股价也上涨了。 Prothena (PRTA) 股价上涨 15.2%，Denali Therapeutics (DNLI) 股价上涨 8.4%，Athira Pharma (ATHA) 股价上涨 14.2%。

礼来公司于今年3月发布其备受期待的II期TRAILBLAZER-ALZ试验的更多细节，该试验测试了以β-淀粉样蛋白为靶点的抗体donanemab在早期症状性阿尔茨海默症患者中的作用。

礼来一月份的初步数据显示，donanemab达到了综合减缓阿尔茨海默症评分量表（iADRS）的主要终点。在NEJM报告中，该研究的作者将次要结果描述为“好坏参半”，与安慰剂相比，大多数结果没有“实质性差异”。他们还呼吁进行更长和更大的试验，以更好地了解该药的益处和副作用。这项为期18个月的TRAILBLAZER-ALZ试验招募了272例年龄在60至85岁之间的早期症状性阿尔茨海默症患者，这些患者在PET显像上有tau和淀粉样蛋白沉积。

近年来阿尔茨海默病已成为全球主要死因之一。而目前全球还没有药物能够有效逆转病患失智失能的状况，患者承受的痛苦和治疗成本愈演愈烈。

目前全球保守估计有超过5000万阿尔茨海默症患者，到2040年这个数据将会增加到8000万。而根据《中国阿尔茨海默症患者家庭生存状况调研报告》，我国已成为世界上阿尔茨海默病最多的国家，患者超过1000万人。到2050年，我国罹患阿尔茨海默病人数估计将超过3000万。

参考文献：https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease