Cell Metabolism :突破！武汉大学李红良等团队首次解决了全球糖皮质激素治疗新冠用药难题，有望降低新冠患者死亡率

2021年1月5日，武汉大学，中南大学，加利福尼亚大学洛杉矶分校等多单位合作，李红良，张晓晶，杨娟及张鑫等共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroid therapy in patients with COVID-19”的研究论文，该研究在全球范围内首次明确了新冠肺炎治疗中糖皮质激素（以下简称“激素”）用药的边界。这一“明确边界”在临床中的应用，将有望降低新冠肺炎死亡率并大幅减少激素用药不良反应的发生。

具体来说，该研究将来自湖北省21家医院的12,862例COVID-19病例平均分配给了培训和验证队列。该研究发现入院时嗜中性粒细胞与淋巴细胞之比（NLR）> 6.11可以判别死亡率较高。然而，重要的是，在此类个体中使用皮质类固醇激素治疗可降低60天全因死亡率的风险。相反，在NLR≤6.11或2型糖尿病的个体中，皮质类固醇激素的治疗与死亡率降低无关，而与高血糖症和感染风险增加相关。这些结果表明，在所研究的队列中，皮质类固醇治疗与非糖尿病且具有NLR定义的严重症状的一部分COVID-19患者的有益结果相关。

另外，2020年8月20日，武汉大学，中南大学，华中科技大学，加州大学洛杉矶分校等多机构合作，袁玉峰，魏翔， 折志刚，姬燕晓，李红良共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Metformin Use Is Associated with Increased Incidence of Acidosis but not Mortality in Individuals with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的研究论文，该研究对1213例住院的COVID-19和先前已患有T2D的患者进行的回顾性研究表明，二甲双胍的使用与酸中毒的发生率显著相关，特别是在严重COVID-19的情况下，但与28天的COVID-19相关的死亡率无关。此外，二甲双胍的使用与减少心力衰竭和炎症显著相关。该研究发现提供了支持在COVID-19和先前已存在T2D的患者中继续二甲双胍治疗的临床证据，但是在严重COVID-19的患者中应仔细监测酸中毒和肾功能（点击阅读）。

2020年4月30日，武汉大学李红良，黄晓东，张丙宏及广东药科大学郭姣共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的研究论文，该研究对中国湖北省的7,337例COVID-19病例进行了一项回顾性，多中心的研究，其中952例已经存在T2D。该研究成果在全球范围内首次明确证明：血糖控制良好，即维持血糖变异范围在3.9-10.0 mmol/L，与新冠肺炎合并糖尿病患者死亡率显著降低密切相关（点击阅读）。

2020年4月18日，武汉大学李红良团队在国际心血管领域顶级杂志Circulation Research 在线发表题为"Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19"的研究论文，该研究在国际上首次明确回答了继续使用ACEIs/ARBs类药物不仅不会增加高血压合并新冠肺炎患者的死亡风险，相反还可能降低此类患者的死亡风险。此研究成果，将为高血压合并新冠肺炎患者的临床用药，提供了关键性的决策依据，为全球11亿高血压患者，解决了新冠疫情危机下如何用药的问题（点击阅读）。

激素被认为是目前唯一能够有效降低新冠肺炎患者死亡率的治疗药物，但是激素对于改善新冠肺炎患者的临床结局和降低死亡率的作用一直存在很大的不确定性。在2003年非典期间，激素类药物曾救治了大批病人，但同时也带来了股骨头坏死等严重的并发症，有此前车之鉴，激素在新冠肺炎治疗中一直存在巨大的争议。疫情早期，针对激素治疗的态度明显分为两派：一派认为激素应尽早使用；另一派认为激素弊大于利。

支持观点认为：激素的抗炎功能显著，当患者出现严重炎性反应时，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增强肺部功能，降低患者死亡率。

反对观点认为：新冠肺炎患者用大剂量激素治疗存在继发感染、病毒清除时间延长、升高血糖等风险。

在此次新冠肺炎的诊疗中，我国从一开始就对糖皮质激素类药物的使用表现出了谨慎的态度，激素使用有较为严格的限制条件。在国际上，WHO早期曾旗帜鲜明地表达了反对态度。

2020年7月至9月之间，针对新冠患者使用激素是否获益的临床试验结果陆续发布，提示激素对于重症患者具有明显的保护作用。2020年9月2日，WHO经过对随机临床试验的前瞻性荟萃分析，发布新的激素使用指南：

1.强烈建议使用全身用糖皮质激素来治疗重症和危重症新冠肺炎患者
2.条件性建议在治疗非重症新冠肺炎患者中不使用糖皮质激素

但是，指南中对于重症的判读并没有明确、客观、可量化的指标，临床医生对于激素到底应该什么时候用仍然非常迷茫。因此，尽早明确激素药物的“使用边界”是新冠肺炎治疗中迫切需要解决的临床问题。

针对这一亟待解决的临床难题，该研究收集了湖北省21家医院新冠患者临床数据，建立了一个超过15000位新冠住院病人的数据库（这也是全球最大的新冠住院患者数据库之一）。通过严格的建模计算、分析、验证，该研究团队发现：“中性粒细胞—淋巴细胞比值（NLR）”与新冠患者的死亡风险以及使用激素是否获益密切相关。当NLR值高于6.11时，使用激素和降低死亡率改善预后显著相关；当NLR值低于6.11时，使用激素不仅不能获益，反而会增加高血糖和感染的风险。

新冠肺炎合并糖尿病将显著增加患者死亡率，而激素一个不可忽视的副作用就是升高血糖。该研究在糖尿病患者中进一步分析了激素使用对死亡率和治疗效果的影响，发现糖尿病患者中使用激素不能明显降低死亡率或改善治疗效果，反而会增加继发感染和升高血糖的副作用。

文章模式图（图源自Cell Metabolism ）

这一研究结果意义重大，首次明确回答了对于新冠肺炎的治疗中，新冠患者在怎样的情况下使用激素药物治疗可获得最大益处，有助于更好的指导临床激素用药。而且，NLR也是最容易获得的血常规数据之一，其临床使用简便、高效、易行，对于激素药物的临床使用具有明确而重要的指导意义。

当前，新冠疫情仍处于全球大流行时期，严重威胁各国人民生命安全和身体健康。激素作为目前唯一能够显著降低患者死亡率的疗法，但是缺乏明确、客观、可量化的指标界定在什么样的病人中使用。该研究成果的问世，将帮助临床医生更准确的判断使用激素的时机。

原始出处：

Jingjing Cai, Haomiao Li, Ze Chen, Changjiang Zhang，et al.The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroid therapy in patients with COVID-19.Cell Metabolism.Published:January 05, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.002