Cell Death Dis:BRD4,治疗肾细胞癌的新潜在靶基因

2020-04-25 qinqiyun MedSci原创

肾癌是一种重要的公共卫生问题,目前全世界每年约有33.8万的新发肾癌以及144000例的死亡病例。肾细胞癌(RCC)约占此类恶性肿瘤的85%。在美国,其是男性第六大最常见的癌症,在女性中是第八大。

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肥胖、超重、吸烟以及特定基因的突变均是引起该疾病的危险因素。 长期以来,BRD4基因被证实与多种不同的病理过程相关,特别是癌症及炎症的发生发展。细胞焦亡是炎症程序性细胞死亡的一种新形式。目前,BRD4与RCC的细胞焦亡之间的相关性尚未明确。

本研究表明,在RCC组织及细胞中,BRD4的表达水平显著升高,而与细胞焦亡相关的蛋白表达则明显减少。通过基因敲除或使用溴结构域抑制剂JQ1抑制BRD4的表达可以阻止细胞的增殖及上皮-间质转化(EMT)进展,并诱导RCC细胞发生caspase-1依赖性的细胞焦亡反应。

通过热解的方式抑制BRD4的表达也可以抑制细胞增殖及EMT进程。在抑制BRD4表达后,介导caspase-1依赖性细胞焦亡的NLRP3的表达水平升高。此外,通过抑制BRD4会增强NLRP3的转录活性,且该激活作用能够被磷酸化激活的NF-κB所阻断,表明NF-κB是NLRP3的上游调节因子。

总而言之,以上研究结果表明,抑制BRD4表达可以阻止肾细胞癌的细胞增殖及EMT进程,并通过激活NF-κB/NLRP3/caspase-1细胞焦亡信号通路来发挥抗肿瘤作用。因此,BRD4可以作为RCC治疗的潜在靶标,而BRD4抑制剂JQ1则有望作为该疾病的潜在药物。

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作者:QQY

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