Nature：补肾？如何重编程身体能量之路？
2018-12-04 小通 生物通
凯瑟西储大学医学院和克利夫兰大学医院医学中心的Jonathan Stamler领导的研究小组发现了一条增强肾脏自我修复能力的途径。也许这是一条发现阻止严重肾脏疾病、乃至心脏、肝脏和大脑等疾病新药的可行道路。
凯瑟西储大学医学院和克利夫兰大学医院医学中心的Jonathan Stamler领导的研究小组发现了一条增强肾脏自我修复能力的途径。也许这是一条发现阻止严重肾脏疾病、乃至心脏、肝脏和大脑等疾病新药的可行道路。
肾脏的作用是过滤血液中的废物和多余液体，通过尿液将不安全分子排出体外，当肾脏受损，废物在体内堆积，严重的情况可能致死。
新发现包括一条通过重编程自我新陈代谢以挽救受损肾脏的途径。糖酵解过程将葡萄糖转化为能量，新研究表明，当组织受到损伤，身体就会将这条途径切换为修复受损细胞途径。
迄今为止，我们对身体在能量产生（为了获得最大性能）和修复（受伤后）之间的转换机制还不是很理解。通常，身体很少最大化修复潜能，反而更常见的是倾向能源生产。
11月29，《Nature》杂志发表的这篇文章，科学小组找到了加强切换的开关，产生一系列组织修复分子成功地阻止了小鼠肾脏疾病发展。
“受伤时，身体会减少使用糖类产能，取而代之的利用糖来修复，”Stamler说。“我们的结果显示，我们可以通过将葡萄糖从能量生产途径分流到保护修复途径来控制和放大这个过程。通过‘推一把’身体自我疗伤，我们改善了受伤动物的寿命，可以把这种策略看作未来治疗受损组织的新路线蓝图。”
细胞将脂肪、糖和蛋白质分解成葡萄糖时，三种物质都会先转化为中间产物，然后进入线粒体。Stamler课题组报告，受伤组织的情况非常不同，例如肾脏组织，身体触发了 一个“B计划”，将葡萄糖转化成了另外一个新分子，然后带着细胞走向修复之路。
控制葡萄糖走哪条路的关键物质名为PKM2蛋白。失活PKM2导致细胞修复显着增加，能量生产随之减少。在疾病或受伤后，动物试图禁用PKM2蛋白，以便将葡萄糖转移给修复途径。“在实验中，我们放大了抑制作用，小鼠肾脏损伤有了更明显的修复效果。”
组织修复的关键分子之一，一氧化氮（NO），是众所周知的肾脏和其他组织保护伞，它也是心脏病药硝酸甘油的活性组分，人们一直认为NO通过扩张血管发挥作用。但是，新研究中，研究小组发现NO附着在辅酶A这种与糖酵解和能量生产有关的关键分子上，结合并转运NO给许多不同的蛋白质，包括呈递给PKM2用以关闭它们。这就是肾脏细胞决定“修复”还是“产能”的思路。
除了发现给PKM2添加NO可以激活修复以外，研究小组发现，还有一种名为AKR1A1的蛋白负责将PKM2上的NO去除，重新激活强大的能量生产过程。在愈合完成后，这种逆转使葡萄糖有效地转化为燃料，这就是为什么大病恢复以后，机体能够重新获得进行剧烈运动的能力。
当研究人员失活AKR1A1，肾脏一直处于修复模式并受到高度保护，以免疾病侵袭。
因此，我们的目标是开发抑制PKM2或AKR1A1的药物，为全世界数百万患有各种疾病的患者开启重生之路。
原始出处：Zhou HL1, Zhang R1, Anand P1, et al. Metabolic reprogramming by the S-nitroso-CoA reductase system protects against kidney injury. Nature. 2018 Nov 28.
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