Science：在进食期间，半胱氨酸阻止TORC1过度激活

对饮食变化的适应涉及一种复杂的由相互作用的代谢通路和信号通路控制的细胞反应。在禁食期间，这种反应通过分解代谢程序将营养物从内部储存中重新调动起来。在果蝇中，作为一种类似于哺乳动物的肝脏和脂肪组织的器官，脂肪体（fat body）是这种生物的主要能量储备，将营养状况与能量消耗结合起来。脂肪体如何在生长发育过程中维持自身的需要并平衡营养物的再动员，目前尚不清楚。

TORC1（target of rapamycin complex 1）信号通路是生长和代谢的一种主要调节因子。当营养物充足时被激活，TORC1促进生物合成并抑制诸如自噬之类的分解代谢过程。然而，在禁食动物的脂肪体中，TORC1的活性是动态的。在进食的动物中，TORC1被激活到最大值，在禁食开始时，TORC1受到急性下调，随后通过自噬过程中蛋白质分解产生的氨基酸，部分和逐步地重新激活。这种重新激活提示了一种模型，即TORC1达到一个特定的活性阈值，允许最小的合成代谢与诸如自噬之类的分解代谢同时发生。

在一项新的研究中，为了分析TORC1的动态是如何实现的，来自美国、德国和法国的研究人员使用了筛选方法，将代谢组学与遗传学相结合，并在完整的动物体内开发了特定的重同位素追踪方法。相关研究结果发表在2022年2月18日的Science期刊上，论文标题为“Lysosomal cystine mobilization shapes the response of TORC1 and tissue growth to fasting”。

一项检测在低蛋白饮食中缺乏的氨基酸在动物健康时中的作用的筛选发现，半胱氨酸是一种有效的生长抑制剂。在禁食期间，半胱氨酸浓度因溶酶体半胱氨酸通过dCTNS输出而升高，其中dCTNS的哺乳动物同源蛋白cystinosin是导致一种称为胱氨酸病（cystinosis）的溶酶体贮存病的原因。dCTNS的缺失和过度表达分别降低和提高了禁食动物的半胱氨酸浓度，为这些作者提供了一种在体内操纵半胱氨酸水平的遗传手段。对禁食动物的平行代谢组学分析显示，禁食期间三羧酸（TCA）循环中间物的浓度增加。

半胱氨酸代谢在一个负反馈回路中起作用，以维持禁食期间的自噬。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abc4203。

此外，重同位素半胱氨酸追踪显示半胱氨酸代谢为辅酶A（CoA），并进一步代谢为乙酰CoA，这一过程与禁食期间脂肪体的脂质分解相偶联。乙酰-CoA似乎促进了TCA循环中额外底物的整入，而dCTNS的过度表达增加了重同位素丙氨酸示踪剂进入TCA循环。dCTNS的过量表达抑制了禁食期间TORC1的重新激活，这足以抑制TORC1的活性并导致进食动物脂肪体中的异位自噬。相比之下，dCTNS的缺失并不影响TORC1的活性，也不影响进食动物体内的自噬，但在禁食期间，TORC1的重新激活会提高到适合阻止自噬的阈值以上。

最后，这些作者发现，半胱氨酸代谢调节TCA循环中的回补碳流（anaplerotic carbon flow）和氨基酸的水平，特别是天门冬氨酸。当半胱氨酸水平较高时，组合氨基酸处理可拯救禁食时的TORC1活性。这表明基于TCA循环的半胱氨酸代谢和氨基酸合成之间的平衡最终控制了禁食期间TORC1的重新激活，从而控制了自噬。因此，dCTNS的缺乏缩短了禁食期间的寿命，这可以通过饮食中的半胱氨酸来恢复，从而突出了半胱氨酸在禁食动物的代谢中的核心作用。

综上所述，这些作者发现，在发育中的动物，脂肪细胞在禁食期间通过在溶酶体和线粒体之间输送营养物来控制生物合成。在诱导自噬后，氨基酸从溶酶体中释放出来，一些作为TCA循环的底物来补充线粒体中的碳。营养物似乎以TCA循环中间产物的形式被暂时储存，然后被提取出来用于合成促进TORC1重新激活的氨基酸。在这个过程中，他们发现了半胱氨酸代谢为乙酰CoA的新的调节作用。通过促进碳整入TCA循环并限制氨基酸的合成，半胱氨酸似乎可以调节TCA循环中的碳分配。他们提出，半胱氨酸在一个负的代谢反馈回路中起作用，在禁食期间阻止TORC1的重新激活到一个将损害代谢稳态和动物健康的阈值之上。

参考资料：
Patrick Jouandin et al. Lysosomal cystine mobilization shapes the response of TORC1 and tissue growth to fasting. Science, 2022, doi:10.1126/science.abc4203.