盘点：近期肺鳞癌重要研究汇总
2016-10-11 MedSci MedSci原创
鳞状细胞癌简称鳞癌，又名表皮癌，是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤，癌细胞有不同程度的角化。多见于有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、食管、子宫颈、阴道等处。此外，有些部位如支气管、膀胱、肾盂等处虽无鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而形成鳞状细胞癌。本文梅斯医学小编为您盘点近期肺鳞癌重要研究进展。【1】Cell Res：季红斌发现新的肺鳞癌致病融合基因TRA2B-DNAH59月27日
鳞状细胞癌简称鳞癌，又名表皮癌，是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤，癌细胞有不同程度的角化。多见于有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、食管、子宫颈、阴道等处。此外，有些部位如支气管、膀胱、肾盂等处虽无鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而形成鳞状细胞癌。本文梅斯医学小编为您盘点近期肺鳞癌重要研究进展。
【1】Cell Res：季红斌发现新的肺鳞癌致病融合基因TRA2B-DNAH5
9月27日，国际学术期刊Cell Research在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的最新研究成果“Identification of TRA2B-DNAH5 fusion as a novel oncogenic driver in human lung squamous cell carcinoma”。该研究鉴定出人肺鳞癌中一个新的致病融合基因TRA2B-DNAH5，并揭示了该致病基因的作用机制及潜在的治疗药物。
在该研究中李飞、方兆元和张箭在季红斌研究员的指导下，首先通过外显子芯片分析、5’RACE及测序的方法，在肺鳞癌样本中成功地鉴定一个新的驱动基因：TRA2B-DNAH5融合基因。研究人员通过RT-PCR的方法对163例肺鳞癌样本进行分析，发现其中5例 （3.1%）具有TRA2B-DNAH5融合基因。一系列功能研究结果表明，TRA2B-DNAH5融合基因是一个致病融合基因。机制研究发现TRA2B-DNAH5融合基因通过SIRT6-ERK1/2-MMP1 信号轴来促进肺鳞癌的恶性进展。裸鼠移植瘤模型的实验结果揭示MEK1/2抑制剂Selumetinib可以有效抑制TRA2B-DNAH5融合基因的肺鳞癌恶性进展。Selumetinib已经在黑色素瘤临床三期试验中。该研究提示Selumetinib有可能成为靶向治疗具有TRA2B-DNAH5融合基因的肺鳞癌患者的潜在药物，为临床上这类肺癌患者提供新的治疗方案。
李飞、方兆元和张箭为该论文的共同第一作者，季红斌研究员为通讯作者。该工作得到了复旦大学肿瘤医院陈海泉教授、孙艺华副教授，生化与细胞所曾嵘研究员、李辰副研究员、哈佛大学医学院魏文毅副教授以及生化与细胞所分子生物学技术平台、细胞分析技术平台以及动物实验技术平台的大力支持。该工作得到国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会、中国博后基金、上海市博后基金及中国科学院的经费支持。（文章详见--Cell Res：季红斌发现新的肺鳞癌致病融合基因TRA2B-DNAH5）
【2】ECC 2015：晚期肺鳞癌治疗进展
在本届ECCO/ESMO会议上，来自法国的B.Besse教授介绍了近年来肺鳞癌靶向治疗研究进展。对肺鳞癌通过全基因组的测序，发现60%以上的鳞癌患者有潜在的治疗靶点，下表列出了腺癌和鳞癌的基因异常靶点，但仍须在临床前模型进行验证。
总而言之，对于肺鳞癌的治疗远比肺腺癌要复杂，两者在分子水平就存在比较大的差异。我们尚未找到确切的靶点治疗肺鳞癌，但对于这一领域的探索从未停止。（文章详见--ECC 2015：晚期肺鳞癌治疗进展）
【3】ASCO 2015：首个前瞻性TKI 直接比较的晚期肺鳞癌研究，阿法替尼总生存期更优（LUX-Lung 8）
2015年5月31日，勃林格殷格翰公司今天宣布了LUX-Lung 8 试验（NCT01523587）的总生存期（OS）结果显示，阿法替尼治疗可使死亡风险明显降低（19%），并使患者的中位生存期延长达7.9个月，超过厄洛替尼（6.8个月）；1接受阿法替尼治疗一年后仍存活的患者数量要明显多于接受厄洛替尼治疗的患者（36.4% vs. 28.2%）。1LUX-Lung 8 试验直接比较阿法替尼*和厄洛替尼在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌（SCC）患者中接受这两种EGFR靶向药物的疗效和安全性，是首个前瞻性TKI直接比较的晚期肺鳞癌研究。OS分析的详细结果已于今天在美国芝加哥召开的2015美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。
总生存期（OS）是本项随机化、III期头对头试验的关键次要终点，继2014年发表了主要终点无进展生存期（PFS）的积极结果后，对本终点也进行了分析。2PFS的更新分析确认，与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组患者的癌症进展率显着降低（19%）。1接受阿法替尼治疗组患者的癌症进展延缓，同时癌症相关性症状控制亦得到改善：与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组报告以下症状得到改善的患者比例更高，这些症状有：咳嗽 （43.4 vs. 35.2%）、呼吸短促（51.3 vs. 44.1%）和总体健康／生活质量（35.7 vs. 28.3%）。
LUX-Lung 8 临床试验中国首席研究者、上海胸科医院肿瘤临床医学中心陆舜教授评论说：“肺鳞状细胞癌是一种公认难治的疾病，更多的治疗选择会使患者受益。LUX-Lung 8 临床试验的结果非常令人鼓舞，因为它们说明了以ErbB受体为靶向治疗该疾病的临床意义。国际指南将厄洛替尼作为肺鳞状细胞癌的二线治疗选择，阿法替尼的结果更胜一筹，表明阿法替尼可让该患者人群获益更多。”（文章详见--ASCO 2015：首个前瞻性TKI 直接比较的晚期肺鳞癌研究，阿法替尼总生存期更优（LUX-Lung 8））（文章详见--ASCO 2015：首个前瞻性TKI 直接比较的晚期肺鳞癌研究，阿法替尼总生存期更优（LUX-Lung 8））
【4】ESMO 2014：肺鳞癌、头颈鳞癌：阿法替尼好戏连台
本届ESMO年会上，有关新型不可逆ErbB家族抑制剂阿法替尼的两项临床研究(摘要号：1222O,LBA29_PR)结果接连发布，证实其在复发或难治性肺鳞癌患者中的PFS和DCR方面较厄洛替尼显著更好;在铂类基础的化疗方案失败的转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者中，阿法替尼也较甲氨蝶呤显著改善了PFS。
LUX-Head and Neck研究比较了二线应用口服阿法替尼(n=322)或静注甲氨蝶呤(n=161)的疗效。中位随访6.7个月的结果表明，阿法替尼组的主要终点较甲氨蝶呤组PFS显著改善(2.6对1.7个月，P=0.03)，疾病进展危险减少20%;DCR也更高(49.1%对38.5%，P=0.035)。阿法替尼治疗组患者肿瘤较基线缩小34.8%，甲氨蝶呤组为22.4%。阿法替尼组最常见的3/4级药物相关不良事件为皮疹或粉刺(9.7%)和腹泻(9.4%)，甲氨蝶呤组则为白细胞减少(15.6%)和胃炎(8.1%)。
勃林格殷格翰全球临床肿瘤学科总负责人床肿瘤学科总负责人施特施特尔(GerdStehel)教授点评教授点评：：我们很高兴这项结果进一步证实了阿法替尼在不同NSCLC类型患者中的疗效，同时还在头颈鳞状细胞癌患者中扩展了其应用潜力。我们在亚洲尤其是中国有专门的团队，能够了解早期肿瘤临床研究需求，并制定在亚洲的早期临床研究计划，进行早期药物研发。一些处于早期研究阶段的化合物也能在中国尽早开始研究。（文章详见--ESMO 2014：肺鳞癌、头颈鳞癌：阿法替尼好戏连台）
【5】ASCO 2014：nab-PC和GC一线治疗晚期肺鳞癌的II期研究
一项临床III期研究显示：与溶剂型紫杉醇/卡铂相比，白蛋白结合型紫杉醇/卡铂（nab-PC）作为进展期NSCLC患者的一线治疗是有效的，且显著改善客观总体反应率（ORR）。亚组分析显示，鳞状细胞组织学形态可作为nab-PC治疗效果的一个预测因素。本临床II期研究（NCT01236716，CTONG1002）对比了治疗晚期肺鳞癌一线药物白蛋白结合型紫杉醇/卡铂（nab-PC）和吉西他滨/卡铂（GC）的疗效和安全性。
结果：分别评估了110名患者的客观总体反应率（nab-PC组54人；GC组56人）、119名患者的生存状况（nab-PC组57人；GC组62人），124名患者的药物安全性（nab-PC组59人；GC组65人）。nab-PC组的客观总体反应率（ORR）为46.3%（25/54）,GC组为30.4%（17/56），P=0.085 。nab-PC组的无进展生存期比GC组约提高了18.8%（中位值，5.7vs4.8个月；风险比0.907,95%可信区间0.588-1.399，p=0.657）。总生存期无明显差异。在nab-PC组中，出现≥3级的的白细胞减少、中性粒细胞减少更常见。
结论：治疗晚期肺鳞状细胞癌一线药物nab-PC是有效的，而且在提高客观总体反应率（ORR）方面较GC略优，但未达主要终点。与GC组相比，nab-PC组发生白细胞减少、中性粒细胞减少的情况更多见。（文章详见--ASCO 2014：nab-PC和GC一线治疗晚期肺鳞癌的II期研究）
【6】ASCO 2014：Necitumumab联合GC较单纯GC化疗显著改善Ⅳ期肺鳞癌的OS
Necitumumab (N)是一种人源化的抗EGFR的IgG1单克隆抗体，能够抑制配体的结合与受体的激活。在大部分晚期肺鳞癌的肿瘤组织中都可检测到EGFR表达。
共入组1093例患者(n=545, GC+N; n=548, GC)。两组基线特征均衡，包括:男性比例分别82.6% 和83.6%、ECOG评分0/1者分别占91.9%和91.2%，ECOG2分者分别有9.0%和8.6%。两组完成化疗的情况相似，吉西他滨给和顺铂的中位剂量强度(dose intensity DI)分别为86%和95%，N的剂量强度为94%。GC+N组的患者有51%后续又接受了中位4个周期的单独N治疗。N联合GC显著改善了患者的OS(11.5个月对9.9个月，HR=0.84, P=0.012)和PFS (5.7个月对5.5个月，HR=0.85, P=0.020)。ORR分别为31%(GC+N)和29%(GC)(P=0.400)，疾病控制率(DCR)分别为82%和77% (P=0.043)。进展后的抗肿瘤治疗两组相似(47%对 45%)。几个预设的亚组分析得到的结果一致，其中包括ECOG评分2的患者。GC+N组≥3级的低镁血症(8.7% 对1.1%)和皮疹(3.7%对0.2%)，发生率较单纯化疗组增加>2%。
结论: Necitumumab联合GC较单纯GC化疗显著改善Ⅳ期肺鳞癌的OS,PFS和DCR，不良反应可耐受。（文章详见--ASCO 2014：Necitumumab联合GC较单纯GC化疗显著改善Ⅳ期肺鳞癌的OS）
【7】Chest：复旦陈海泉等发现肺鳞癌致癌基因突变特征
上海复旦大学肿瘤中心胸外科陈海泉博士等进行的一项研究发现：在纯SQCC标本中，致癌基因突变非常罕见；而EGFR、ALK或KRAS基因突变的出现率则较高。研究结果在线发表于最近的Chest上。
研究共收集了310例手术切除的肺鳞状细胞癌（SQCC）标本，使用苏木精-伊红染色和免疫组化染色法对其进行组织学评估。通过直接测序，对标本中的EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、Akt1和DDR2基因突变，以及ALK和RET基因重排等进行检测。
310例标本中共确定了95例（30.6%）SQCC-mGC，另215例（69.4%）为单纯SQCC。95例SQCC-mGC标本中，共发现26例（27.4%）已知致癌基因突变。其中EGFR突变10例，KRAS突变7例，PIK3CA突变3例，BRAF及HER2突变各1例。此外，还有EGFR/KRAS和PIK3CA1/PIK3CA双突变基因各1例，EML4-ALK融合基因2例。
215例纯SQCC标本中，有10例（4.7%）带有突变基因。其中包括PIK3CA突变7例，AKT1、DDR2和EGFR突变各1例。未发现RET重排。
与单纯SQCC组相比，SQCC-mGC组带有已知致癌基因突变的比例明显更高（27.4% VS 4.7%），差异具有统计学意义。此外，所有的KRAS突变均出现在SQCC-mGC组。
研究结果显示，EGFR、KRAS、BRAF、HER2及ALK等致癌基因突变在纯SQCC中非常罕见。而EGFR、ALK或KRAS基因突变则在SQCC-mGC中出现频率较高。在治疗前对SQCC-mGC患者进行致癌基因突变检测，有助于筛选靶向治疗的潜在受益人群。（文章详见--Chest：复旦陈海泉等发现肺鳞癌致癌基因突变特征）
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