Blood:SHP2催化功能失调导致Noonan综合征,影响血小板的信号和功能

2019-12-22 QQY MedSci原创

NS诱导的SHP2功能获得突变,导致信号缺陷相关的血栓病,出血风险增加。NSML诱导的SHP2功能丧失,导致高剪切速率下血小板对胶原蛋白的反应增强。摘要:含磷酸酶2的Src同源结构域2 (SHP2),由PTPN11基因编码,是一种普遍存在的蛋白酪氨酸磷酸酶,是信号转导的关键调控因子。PTPN11基因中负责SHP2催化功能的获得和或缺失的胚系突变可导致2种多器官缺陷疾病:Noonan综合征(NS)和



NS诱导的SHP2功能获得突变,导致信号缺陷相关的血栓病,出血风险增加。

NSML诱导的SHP2功能丧失,导致高剪切速率下血小板对胶原蛋白的反应增强。

摘要:

含磷酸酶2的Src同源结构域2 (SHP2),由PTPN11基因编码,是一种普遍存在的蛋白酪氨酸磷酸酶,是信号转导的关键调控因子。PTPN11基因中负责SHP2催化功能的获得和或缺失的胚系突变可导致2种多器官缺陷疾病:Noonan综合征(NS)和NS伴多发雀斑(NSML)。出血异常在NS中经常被报道,但其原因尚不清楚。本研究在NS和NSML患者和两种携带PTPN11突变的小鼠中研究血小板激活。

NS小鼠和患者的血小板在低浓度GPVI和CLEC-2激动剂诱导下的聚集显著减少,在动脉剪切应力下胶原表面的血栓生成也明显减少。这是与GPVI和αIIbβ3信号转导、血小板分泌和血栓素A2产生缺陷有关。同样地,NS小鼠颈动脉局部损伤后,动脉血栓的形成明显减少,而出血时间明显延长。

相反,NSML小鼠经GPVI和CLEC-2刺激后,血小板活化增强,剪切应力下胶原基质血小板血栓表型也增强。来自NSML患者的血液样本也显示出剪切应力依赖性的胶原基质血小板反应增强。

综上所述,本研究为理解血小板SHP2的功能提供了新的见解,指出与血小板信号缺陷相关的新的血栓疾病,并为有出血风险的NS患者的医疗护理提供了重要信息。

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