Lancet子刊发表belantamab mafodotin的3期DREAMM-3研究结果

belantamab mafodotin

Belantamab mafodotin是一款 BCMA 靶向 ADC 疗法，2020 年 8 月获 FDA 加速批准用于治疗先前经过四线治疗失败的复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者。2022年 11 月 7 日GSK公司宣布DREAMM-3 研究（Belantamab mafodotin单药对比泊马度胺和低剂量地塞米松[PomDex]）失败，未达到无进展生存期（PFS）的主要疗效终点（HR=1.03，但中位PFS稍长，分别为11.2和7个月），此外客观缓解率（ORR）分别为41%和36%，完全缓解率（CR）分别为25%和8%，缓解持续时间（DOR）分别为未达到和8.5个月，12个月DOR率分别为76.8%和48.4%。

但在研究失败消息释出后的 15 天后，belantamab mafodotin就迅速启动了撤市程序，2022年11 月 22 日GSK 宣布，该公司已经应美国 FDA 的要求启动了撤销belantamab mafodotin-blmf美国上市许可的程序。这一决定是基于先前公布的确证性 III 期DREAMM-3 研究的失败，该研究不符合FDA加速批准法规的要求。此外，欧洲EMA 9月发文，人用药品委员会 (CHMP)建议不更新belantamab mafodotin的有条件上市许可，该药或将不再在欧盟上市。

但是GSK宣布后续临床试验继续开展（例如DREAMM-7研究和DREAMM-8研究等），并未完全放弃该产品。GSK 认为，根据 DREAMM(DRiving Excellence in Approaches to Multiple Myeloma) 开发项目的总体数据，belantamab mafodotin在该难治性 RRMM 患者人群中的获益-风险特征仍然有利。

近日《The Lancet Haematology》报道了DREAMM-3 研究，现对文章进行简单整理，或许可以有新的认识。

研究方法

DREAMM-3研究是一项多中心、开放标签、随机、3期研究，纳入根据IMWG诊断的成人RRMM患者，此外ECOG PS 0-2、既往接受过≥2线治疗（包括来那度胺和一个蛋白酶体抑制剂），患者在研究治疗开始前超过100天接受过自体造血干细胞移植 (HSCT)（且无活动性感染）或不适合移植，并且在末次治疗时或治疗后60天内无反应或出现疾病进展。

合格患者按国际分期系统（I/II或III）、既往治疗线数（≤3或> 3）和既往抗 CD38 单克隆抗体治疗分层。使用中心交互式应答技术系统，以2:1的比例集中随机分配接受 belantamab mafodotin 或泊马度胺-地塞米松单药治疗。

患者接受belantamab mafodotin 2.5 mg/kg静脉给药，每3周一次；或口服泊马度胺4.0 mg每日一次（第1-21天）+口服地塞米松（40mg；年龄>75岁的患者为20mg，每周一次（第1、8、15和22天），28天为一个周期，直至疾病进展、死亡、出现不可接受的毒性、撤回知情同意、失访或研究结束，以先发生者为准。

主要研究终点为研究者评估的PFS，关键次要终点为总生存期（OS）。

研究结果

患者

共入组325例RRMM患者，随机分配至 belantamab mafodotin 组 (n=218) 或泊马度胺-地塞米松组（n=107；图1，表1）。

中位年龄为68岁，184例(57%) 为男性，141例(43%)为女性。belantamab mafodotin 组患者既往接受中位4线治疗，而泊马度胺-地塞米松组接受3线治疗。belantamab mafodotin 组（33/218例 [15%]）既往接受过≥6线治疗的患者是泊马度胺-地塞米松组（8/107例 [7%]）的2倍。两组CD38 mAb 的耐药率相似（74/218[34%] vs 36/107[34%]），对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 mAb的三重难治率也相似（46/218[21%]和22/107[21%])。

研究中方案违背发生率较高，包括研究程序（53%和50%）、有效性（37%和28%）、访视时间表（35%和27%）、患者依从性（35%和23%）和实验室评估（22%和33%）；包括泊马度胺-地塞米松组未进行眼部检查，belantamab mafodotin组发生眼部不良事件后未调整剂量。

belantamab mafodotin 的中位随访时间为11.5个月，泊马度胺-地塞米松为10.8个月。belantamab mafodotin 组患者接受的中位治疗周期数为5。泊马度胺的中位剂量为4.0 mg/天。年龄<75岁的患者地塞米松中位剂量为40.0mg。总体而言，218例患者中有161例 (74%) 停用belantamab mafodotin，107例患者中有80例 (75%) 停用泊马度胺和地塞米松。在 belantamab mafodotin 和泊马度胺-地塞米松组治疗的前3个月内，217例患者中的35例 (16%) 和102例患者中的13例 (13%) 延迟给药，217例患者中的53例 (24%) 和102例患者中的24例 (24%) 减少剂量，217例患者中的101例 (47%) 和102例患者中的36例 (35%) 停药。大多数停药与疾病进展相关；在前3个月内，217例患者中的10例 (5%) 和102例患者中的9例 (9%)因不良事件而停药。

疗效

belantamab mafodotin 组104/218(48%) 和泊马度胺-地塞米松组48/107 (45%) 发生疾病进展或死亡，中位PFS分别为11.2个月和7.0个月（HR=1.03；p=0.56，图2），12个月PFS率分别为48%和35%。受限平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）差异（belantamab mafodotin– [泊马度胺–地塞米松]）为0.7个月，RMST比值（belantamab mafodotin/[泊马度胺–地塞米松]）为1.07。

进行了预先规定的PFS亚组分析。除高危细胞遗传学亚组外，所有亚组 HR 的 95%CI 均包含1。

数据截止时OS数据尚不成熟（ITT人群中38%[122/325]）：belantamab mafodotin组和泊马度胺-地塞米松组分别有39%(84/218) 和36%(38/107) 的患者死亡，主要死于疾病进展；中位OS分别为21.2个月和21.1个月（HR=1.14；p = 0.75；图3）。RMST 差异为–0.4个月，RMST比值为0.98。

belantamab mafodotin 组和泊马度胺-地塞米松组的ORR（≥PR）分别为89/218(41%) 和38/107(36%)。belantamab mafodotin 组≥VGPR（25% vs 8%）、CR/sCR（10% vs 3%）和MRD阴性率（7% vs 0）均更高；临床获益（≥微小缓解）率分别为102/218(47%) 和50/107(47%)。

belantamab mafodotin 组和泊马度胺-地塞米松组的中位缓解持续时间为NR和8.5个月，缓解持续时间的 Kaplan-Meier 曲线显示，治疗组之间明显且早期分离，belantamab mafodotin更优；受限平均缓解持续时间 (RMDoR)分别为8.2个月和5.5个月，12个月缓解持续率分别为77%和48%，中位至缓解时间分别为2.1个月和1.5个月。

安全性

在安全性人群中，belantamab mafodotin组和泊马度胺-地塞米松组分别有97%(211/217) 和93%(95/102) 的患者发生不良事件（分别有84%[182例]）和76%[78例]) 的患者发生与研究治疗相关的不良事件）。belantamab mafodotin 组最常见的不良事件为血小板减少 (74/217[34%])、视物模糊 (86[40%]) 和贫血（62[29%]；表2），泊马度胺–地塞米松组最常见的不良事件为中性粒细胞减少 (39/102[38%])、血小板减少 (31 [30%]) 和贫血 (30 [29%])。两组间3-4级不良事件的总体频率相似（167例 [77%] vs 75 例 [74%]；与研究治疗相关的3级或4级不良事件分别为123例 [57%]和55例 [54%]）。belantamab mafodotin 组中最常见的3-4级不良事件为血小板减少（49例 [23%]）和贫血（35例 [16%]），而中性粒细胞减少（34例 [33%]）和贫血（18例 [18%]）在泊马度胺-地塞米松组中最常见（表2）。

belantamab mafodotin 组的217例患者中有94例 (43%) 报告了严重不良事件 (SAE)；最常见的是血小板减少（8例 [4%]）、发热（7例 [3%]）和感染性肺炎（6例 [3%]）。泊马度胺-地塞米松组102例患者中的40例 (39%) 发生SAE；最常见的是感染性肺炎（8例 [8%]）、COVID-19感染性肺炎（5例 [5%]）和发热性中性粒细胞减少（5例 [5%]）。belantamab mafodotin 组的10例 (5%) 患者和泊马度胺-地塞米松组的1例 (1%) 患者发生 SAE 出血事件，但均与治疗无关。belantamab mafodotin 组25例 (12%) 患者和泊马度胺-地塞米松组12例 (12%) 患者发生与研究治疗相关的SAE，分别有16例 (7%) 和11例 (11%) 患者发生导致死亡的SAE；泊马度胺-地塞米松组有1例 (1%)治疗相关死亡（由脓毒症引起），belantamab mafodotin 组则0例。不良事件导致 belantamab mafodotin 组33例 (15%) 患者停药，其中最常见的是血小板减少（4例 [2%]）和视物模糊（3例 [1%]）；泊马度胺-地塞米松组17例 (17%) 患者因不良事件停药，其中COVID-19（2例 [2%]）和败血症（2例 [2%]）最常见（表2）。belantamab mafodotin 组133例 (61%) 患者发生导致给药中断或延迟的不良事件，79例 (36%) 患者发生导致剂量降低的不良事件，相比之下泊马度胺-地塞米松组分别有52例 (51%) 和36例 (35%) 患者。

belantamab mafodotin 组90例 (41%) 患者和泊马度胺-地塞米松组41例 (40%) 患者发生感染及侵染类疾病，分别有29例 (13%) 和25例 (25%) 患者发生≥3级感染。belantamab mafodotin 组最常见的3级和4级感染为感染性肺炎（6例 [3%]）和COVID-19（5例 [2%]），泊马度胺-地塞米松组为感染性肺炎（9例 [9%]/102例）、COVID-19和 COVID-19 感染性肺炎（各4例 [4%]/102例）。

belantamab mafodotin 组和泊马度胺-地塞米松组分别有66%(143/217) 和8%(8/102) 的患者报告眼部特别关注的不良事件（AESI）；belantamab mafodotin 组64/217例 (29%) 患者报告≥3级眼部AESI，泊马度胺-地塞米松组无患者报告。

专家点评

杂志同期发表Paula Rodriguez-Otero教授等的点评，三位专家认为研究结果为阴性的原因可能多种多样，并且考虑到既往暴露于 CD38 单抗的患者比例较低（91/218例 [42%]），比较 belantamab mafodotin 单药治疗与传统两药方案的试验设计具有挑战性，常规治疗可能仍有良好结果。还应强调的是，尽管未进行统计分析，但在本试验中观察到的缓解持续时间差异突出了BCMA药物的缓解持续时间更长，可能与不同的作用机制有关。

虽然DREAMM-3研究获得阴性结果，引起了人们对单药 belantamab mafodotin 疗效的质疑，并导致该药从美国市场撤出，但DREAMM-7和DREAMM-8研究仍在进行中，这些研究评估belantamab mafodotin联合当下的标准治疗，或可阐述belantamab mafodotin联合方案在RRMM中如何最佳使用。

参考文献

1.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-provides-update-on-dreamm-3-phase-iii-trial-for-blenrep/

2.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-provides-update-on-blenrep-us-marketing-authorisation/

3.Dimopoulos MA,et al. Efficacy and safety of single-agent belantamab mafodotin versus pomalidomide plus low-dose dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-3): a phase 3, open-label, randomised study.Lancet Haematol . 2023 Oct;10(10):e801-e812. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00243-0.

4.Rodriguez-Otero P, et al.Single-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed or refractory multiple myelomaSingle-agent belantamab mafodotin in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.Lancet Haematol . 2023 Oct;10(10):e786-e787. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00278-8.

5.https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-non-renewal-authorisation-multiple-myeloma-medicine-blenrep