Br J Haematol：继发性中枢神经系统淋巴瘤的管理

继发性CNS淋巴瘤

继发性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤 (SCNSL) 是指在全身性淋巴瘤治疗的同时或治疗后扩散至 CNS 的淋巴瘤。临床上有三种不同的情况：1.初诊时并发 CNS 和全身性淋巴瘤（初治；TN-SCNSL），2.全身淋巴瘤未复发伴CNS 复发（孤立性复发CNS 淋巴瘤；RI-SCNSL）。3.全身性淋巴瘤治疗后全身伴CNS 复发 (RC-SCNSL)。

CNS 淋巴瘤 (CNSL) 的结局较差，可能归因于以下几个因素：化疗药物（包括R-CHOP）的 CNS 透过性较差、神经认知功能受损和患者体能状态 (PS) 导致治疗毒性增加，以及导致治疗耐药的复发性遗传学畸变。此外SCNSL 的罕见性和异质性也限制了治疗建议的证据基础，其不良结局可能部分归因于缺乏优化的治疗方案。

近日《British Journal of Haematology》发表了一篇关于SCNSL的良好实践文章，聚焦于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)亚型，涵盖了三种 SCNSL 的诊断和治疗建议。

诊断和影像学的建议

•患者治疗前行脑部对比增强MRI（包括弥散序列）和全身FDG-PETCT（1A级）。

•根据临床症状和/或 PET-CT 影像学指示，考虑全脊柱对比增强MRI（1B级）。

•男性患者行睾丸超声检查（1C级）。

•进行裂隙灯检查，检查玻璃体视网膜是否受累（1B级）。

•尽量避免活检前使用糖皮质激素，因其可能会损害组织病理学评估（1A级）。

•考虑TN-SCNSL 和 RC-SCNSL 行 CNS 活检，但如果伴随全身性病变的组织活检证实为高级别淋巴瘤且神经放射学专家审查证实 CNSL 的特征性 MRI 特征，则无需进行 CNS 活检（1B级）。

•对于既往未活检的CNS 病变，如果临床怀疑 SCNSL 且治疗无效，则应进行活检以排除其他诊断（1B级）。

•对于姑息治疗的虚弱患者，无需进行活检（1B级）。

•确诊RI-SCNSL应进行CNS活检，，这对于初始全身 DLBCL 诊断后孤立存在> 2年的CNS 病变尤其重要（1B级）。

•在未进行确证性活检的情况下诊断 RI-SCNSL 可能是合理的，尤其是如果 CNS 病变不可触及、MRI特征与神经放射学专家审查的淋巴瘤一致且在系统性 DLBCL 初次诊断后2年内出现病变（1B级）。

•对于所有 SCNSL，一旦影像学检查确认安全，建议行腰椎穿刺进行 CSF 检查；通过细胞学检查和免疫表型分析，CSF中存在高级别淋巴瘤细胞便足以诊断 CNS 受累，无论有无支持性 MRI 特征（1B级）。

•如果怀疑玻璃体视网膜受累，可考虑玻璃体视网膜活检或玻璃体切除术，但如果已证实 CNS 淋巴瘤则无需进行（1B级）。

•所有确认的 SCNSL 病例应在淋巴瘤多学科团队 (MDT) 会议上与血液肿瘤学、血液病理学和影像学专家讨论（1A级）。

评估是否适合治疗

神经认知功能障碍和体能受损经常由 CNSL 引起，因此治疗强度评估还必须考虑病前生理健康和体能状态，尤其是这些参数与MATRix（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派、利妥昔单抗）的早期毒性和治疗相关死亡率 (TRM) 独立相关。所有 SCNSL 患者均应考虑短期糖皮质激素预治疗。此外体能受损的患者应考虑在多药化疗或细胞毒素如阿糖胞苷）初始剂量降低前，将利妥昔单抗-甲氨蝶呤 (MTX≥3 g/m²) 作为第一个治疗周期。

虚弱风险评分，如 Charlson 合并症指数 (CCI)、G8筛查工具和累积疾病评定量表可提供fitness的客观指标，并可区分原发性 CNSL (PCNSL) 的结局，他们也可能指导强化方案的可行性，但尚未在 SCNSL 中进行专门验证。此外应动态评估适合治疗强化和自体干细胞移植 (ASCT)，因为体能状态通常可在有效治疗期间改善。

SCNSL的治疗策略

应通过疾病情况（TN-SCNSL、RC-SCNSL或RI-SCNSL）、治疗史、患者对治疗的适合程度及其意愿选择SCNSL治疗策略。

治疗建议

•所有 SCNSL 患者均应在具有 CNSL 管理专业知识的中心接受治疗（1B级）。

•如可用，应向所有SCNSL患者提供临床试验（1A级）。

•确诊SCNSL后考虑糖皮质激素预治疗（2B级）。

•对于老年患者或体能较差 (ECOG PS≥2) 的患者，在多药细胞毒性治疗前考虑将 R-MTX 作为第一个治疗周期以改善体能（2B级）。

•年龄< 70岁且适合ASCT的 TN-SCNSL 和 RC-SCNSL 患者给予“MARIETTA”方案（3个周期 MATRix 诱导缓解，随后3个周期 R-ICE 加 IT 化疗）（1B级）。

•4个周期免疫化疗 (MATRix±R-ICE) 后达到 CR 或好的PR（脑MRI和PET-CT）的患者适合直接进行BCNU/TT ASCT，以减轻治疗负担并限制毒性（2B级）。

•对于年龄< 70岁且适合ASCT的 RI-SCNSL 患者，可考虑“MARIETTA”方案（2B级）；或根据 PCNSL 方案，单独使用4个周期的 MATRix 也是合理选择（2B级）。

•对于 TN-SCNSL ，在 MARIETTA 方案中开始 MATRix 治疗前，可考虑给予1或2个周期的 R-CHOP 治疗以控制危及器官或生命的全身性疾病（3C级）。

•对于年龄> 60岁和/或体能较差的患者，可考虑在 MATRix 第1周期降低阿糖胞苷剂量（省略1-2次阿糖胞苷给药）（2B级）。

•对于发生重度血液学或感染毒性（例如中性粒细胞减少性脓毒症）的患者，在后续 MATRix 周期中应考虑降低阿糖胞苷剂量（2B级）。

•特定人群中年龄< 50岁且体能评分< 2的 TN-SCNSL 患者（希望避免ASCT）中，R-CODOXM/R-IVAC可视为MARIETTA 方案的替代方案，值得注意的是，数据仅来源于系统性 DLBCL II 期研究中的10例患者亚群（2B级）。

•对于不适合全剂量 MATRix 但适合 ASCT的 SCNSL 患者（例如谨慎选择的年龄> 70岁的患者），可给予R-MTXAraC（利妥昔单抗、MTX和两剂阿糖胞苷）（±剂量调整的R-ICE）（2C级）。

•对于不适合改良 MATRix 方案的TN-SCNSL，考虑使用嵌入 HD-MTX 的R-CHOP（2C级）。

•对于无法接受HD-MTX的 TN-SCNSL 伴软脑膜（而非实质性）疾病患者，可考虑与 R-CHOP 一起给予 IT 化疗（2B级）。

•不适合强化治疗的患者应考虑临床试验、最佳支持治疗 (BSC) 或姑息治疗方法如 IT 治疗（如果仅有软脑膜疾病）、WBRT（症状性 CNS 疾病）或新型BTKi/ IMiDs（如有同情给药计划）（2C级）。

疗效评估的建议

•对于 TN-SCNSL 和RC-SCNSL，每两个周期进行一次全脑±脊髓对比增强MRI（包括弥散序列），2-3个周期后行全身 CT 或PET-CT。应在 ASCT 巩固治疗前和治疗完成后重复进行所有影像学检查（1B级）。

•对于RI-SCNSL，每两个周期进行一次全脑±脊髓对比增强MRI，在当地实践指导下进行全身影像学。应在 ASCT 巩固治疗前和治疗完成后重复进行所有影像学检查（1B级）。

自体干细胞移植巩固治疗的建议

•在治疗前和治疗期间评估是否适合ASCT，应考虑治疗毒性和体能状态的改善（2B级）。

•对诱导后有充分疾病缓解（CNS中 PR/CR 和 PMR/CMR[部分代谢缓解/全身CR]）的合格患者给予 TT/BCNU-ASCT 巩固治疗（1B级）。

•在诱导治疗早期进行干细胞采集，最好在第2周期后（1B级）。

•对于年龄> 65岁的患者，考虑将 TT 剂量从 20 mg/kg 降至10 mg/kg（2B级）。

•在 ASCT 后2个月通过全脑 MRI 和全身 PET-CT 评估对 ASCT 的反应（1B级）。

放疗的建议

•对于达到全身 CMR 但有强烈 CNS 残留疾病证据的年轻患者（年龄< 60-65岁），可考虑在 ASCT 后进行 WBRT 巩固治疗（2B级）。

•对于所有采集干细胞尝试均失败的患者，应将 WBRT 视为替代巩固治疗（2B级）。

•对于既往多线全身治疗后孤立性 CNS 复发的患者，考虑WBRT（2B级）。

•应有具备 CNSL 放疗专业知识的临床医生参与 MDT 决策（1B级）。

姑息治疗的建议

•对于unfit患者和 HD-MTX 强化治疗或既往多线治疗失败的患者，应考虑放疗或最佳支持治疗，包括糖皮质激素（2C级）。

•对于接受含HD-MTX 强化治疗或既往多线治疗后疾病进展的 SCNSL 患者，可考虑 CAR T 细胞治疗、BTKi或IMiDs（2C级）。

参考文献

Kate Cwynarski,et al.Management of secondary central nervous system lymphoma.Br J Haematol . 2022 Nov 21. doi: 10.1111/bjh.18539.

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