药物临床试验不良反应因果关系评价方法概述与存在问题的思考

药物临床试验在新药研发的过程中起着至关重要的作用，药物最终能否获批上市并真正为百姓所用，需综合考虑药物的可及性、有效性和安全性，全面、科学评价其对患者的获益和风险。在开展药物临床试验中首先需考虑其安全性，申请人作为责任主体，应建立良好的药物安全评价体系，切实做好安全性评价工作。其中对于个例不良事件的评价至关重要，评价个例不良事件与药物的因果关系是药物安全性评价的关键。本文通过检索国内外文献，就目前比较常用的因果关系评价方法进行简要综述，同时针对目前临床试验期间因果关系评价存在的问题简要总结并分析。

WHO国际药物监测程序始建于1961年，作为一个独立的科学中心，负责收集全球范围内，尤其是其成员国的ADR数据并据此获得药物安全性信号。WHO-UMC的评定内容来源于1977年KARCH与LASAGNA提出的方法，是目前应用较为广泛的方法。WHO-UMC运用综合分析方法，将因果关系分为“肯定（certain）”“很可能（probable/likely）”“可能（possible）”“不可能（unlikely）”“有条件的/未评价（conditional/unclassified）”“无法评价/不可归类（unassessable/unclassifiable）”6个不同级别的因果关系术语。表1列出不同级别因果关系的评估标准，以供在工作实践中参考。

在线使用：WHO-UMC因果关系分类及评估标准

由WHO和联合国教科文组织联合建立的国际医学科学理事会第Ⅵ工作组推荐对于上市前药物临床试验中的严重不良事件因果关系评估采用简单的二分法，即“有关”和“无关”。虽然没有形成一致的意见，但是二分法是大多数工作组成员所青睐的方法，即使是在同一语言中，不同人对术语的含义和权重理解不同，如Probably vs. Possibly vs. Likely，而且不同语言间的差异也较大。因此建议采取二分法这种简单的方法来判断不良事件与药物之间的因果关系。通常来讲，在个例报告中完全排除药物在导致不良事件中的作用几乎是不可能的，因此必须具有证据、事实等来合理地支持“相关”的因果关系。ICH E2A中也有类似的表述，“合理的因果关系”一般而言指事实（证据）或论据提示存在因果关系。

该方法属于标准化法的代表性方法，在20世纪80年代，加拿大的NARANJO等首次提出诺氏（Naranjo’s）评估量表，随后经过不断改进和完善，诺氏评估量表被广泛应用。诺氏评估量表设定关于时间顺序、去激发、再激发、有无类似反应记载、与其他因素是否相关、客观证据等10个与ADR相关的医学问题及其对应的评分标准，见表2。通过对引起药物不良反应的因素进行评分，从而来评估药物不良反应与药物的相关程度。根据诺氏评估量表的评估结果, 可将因果关系划分为4个等级：“确定(definite)”“很可能(probable) ”“可能(possible)”“可疑(doubtful)”。其中“肯定”（分值总分≥9分）、“很可能”（分值总分在5~8分）、“可能”（分值总分在1~4分）、“可疑”（分值总分≤ 0分）。

在线使用：Naranjo评分（不良反应与药物有关的概率，APS评分）

贝叶斯法由英国学者托马斯·贝叶斯创立，后由统计学家David率先提出将贝叶斯法用于药物不良反应因果关系的判断。贝叶斯法是基于概率定理，根据特定药物不良事件的相关资料，估算药物原因的先验概率和后验比，筛选出具有引发不良事件最大概率的原因，从而推断出主因。贝叶斯法大致分2个阶段实施，一是收集事实，二是评价证据。该方法需要5个实施步骤：第一步是确定病例的参数，即评价实施的背景，包括药物不良反应的类型和程度、可疑药物、可疑的非药物原因、时间范围。第二步收集病例有关资料，包括病史信息、发作时间信息、药物不良反应的特征信息、去激发、再激发。第三步按照公式计算每种可疑药物和非药物原因引发不良事件的先验比。第四步估算似然比，主要是对一系列概率进行测算，将总的复杂的因果评价分解评价。第五步估算后验比，得出每种药物引发不良事件的后验概率。然而，由于该法计算过程复杂，至今仍未被广泛应用。

1989年国际医学科学理事会首次提出Roussel Uclaf 关系评估方法（简称RUCAM）。RUCAM评分法是药物性肝损伤 (DILI)，包括草药诱导性肝损伤 (HILI) 因果关系评估常用且十分重要的工具。1993年DANAN发布了第一版评分量表，随后进行了更新修订并发布第二版。新版RUCAM法在旧版的基础上完善了数据链评估的完整性，分别设计了肝细胞损伤型、胆汁淤积性与混合型肝损伤专用量表。评估要素包括7个方面：给药至发生不良事件的时间间隔、停药后肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶等）的动态变化过程、相关危险因素（酒精、年龄、妊娠）、合并用药、筛查其他原因、该药物已知的肝毒性、对无意再暴露的反应等。总评分范围在-9~+14之间，分为5级评价标准：“可排除”（≤0）、“不可能”（1~2）、“可能”（3~5）、“很可能”（6~8）、“极可能”（≥9）。当然，该方法也具有一定的局限性，如，不适用于评估慢性药源性肝损伤和已有肝病患者的疑似药源性肝损伤；可供前瞻性分析，不适用于回顾性分析。

在线使用：RUCAM因果关系评分系统（药物性肝损伤）

目前，随着我国加入ICH并成为管委会，为落实原国家食品药品监督管理总局《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）相关要求，药品审评中心和药品评价中心均针对上市前、后的个例安全性报告发布相关要求和管理规范。对于上市前个例安全性报告的因果关系判断，若申请人和研究者在不良事件与药物因果关系判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物相关的，也应该进行快速报告。而我国上市后药物警戒工作起步较早，在1994年以后，我国上市后ADR监测逐渐采用6级评定方法进行关联性分析，并于2004年发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》(局令第7号)，2011-05-04颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号），随后，在2018年发布了关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018年第66号），进一步完善药物不良反应监测制度，落实药品上市许可持有人药物不良反应报告主体责任，持有人应当按照可疑即报原则，报告范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应。

为规范持有人药品上市后药物不良反应监测与报告工作，药品评价中心发布了《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，根据世界卫生组织（WHO）相关指导原则，将关联性评价分为“肯定”“很可能”“可能”“可能无关”“待评价”“无法评价”6级，参考标准如下。

肯定 用药与不良反应的发生存在合理的时间关系；停药后反应消失或迅速减轻及好转（即去激发阳性）；再次用药不良反应再次出现（即再激发阳性），并可能明显加重；同时有说明书或文献资料佐证；并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。

很可能 无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致不良反应发生的可能性。

可能 用药与不良反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或不能排除原患疾病病情进展因素。

可能无关 不良反应与用药时间相关性不密切，临床表现与该药已知的不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。

待评价 报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。

无法评价 报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法获得。

目前，对于临床试验期间ADR因果关系判定仍存在诸多问题。①目前并没有一个标准的国际命名法则。如ICH E2A中所述，许多术语和评分都可用于描述药物与不良事件因果关系的程度，例如：“确定相关”“肯定相关”“很可能相关”“可能相关或也许相关”“无关”等。②临床试验分期开展，每个阶段特点不同。药物临床试验分为I~Ⅳ期临床试验及生物等效性试验，根据药物特点和研究目的，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。例如，Ⅰ期临床试验由于首次进行人体试验，药物临床安全性数据通常较少，会给因果关系判定带来一定困难。③上述各评价方法有其特点和优势，但临床试验期间因果关系判定存在一定特殊性，对于目前常用的因果关系评价方法均有局限性。例如，E2A中指出“合理的因果关系”一般而言指事实（证据）或论据提示存在因果关系，但目前临床试验期间的ADR因果关系判定仍存在无法判断、无法评价或未进行因果关系判定等情形。在实际临床试验中，确实存在受试者失访或要求提供资料不配合等客观现象，从而导致许多用于因果关系判断的因素无法进行评分，需要长期监测评估并综合评判。④对于“可能无关”是否需要按快速报告要求上报存在一定争议。目前对于“可能无关”未再进一步分类，均划分为属于无法排除与药物的相关性，而且出于保守考虑，会将“可能无关”进行快速报告，从而在某种程度上造成报告数量不必要的增加。

鉴于目前临床试验期间ADR因果关系评价存在的诸多问题，我们更需要形成多方合力，申请人、研究者、受试者、伦理机构及药监部门等各方应加强责任意识，畅通交流渠道，共同保证临床试验期间安全性信息的收集、分析、评估和报告等工作的准确性和完整性。①继续提升申请人主体责任意识。申请人要树立主人翁意识，应当把保护受试者的权益和安全以及临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑。利用好公司的药物安全性数据库，及时对安全性信息进行信号识别和风险评估，切实维护受试者的利益。②加强研究者对临床试验质量的把控。研究者在临床试验期间确保所有参加临床试验的人员充分了解试验方案及试验用药品，明确各自分工和职责，确保临床试验数据的真实、完整和准确。③充分发挥监管部门协调的功能。临床试验监管部门或机构应加强沟通，与安全性评价领域的专家等一同研究制订可适用于临床试验期间不良事件因果关系评价的标准或指南，完善药品的全生命周期监管工作。④多参考安全性评价相关指导原则内容。在临床试验期间，建议申请人善于结合安全信息的汇总数据，提升因果关系评价的能力，加强与监管机构的沟通。⑤对于“可能无关”的判断，申请人应谨慎评估，明确是否存在合理的因果关系。虽然，在《个例安全性报告E2B（R3）区域实施指南问答文件》中解释了在进行关联性评价时，如何使用2分法对应评估结果（G.k.9.i.2.r. CN.2）中的6分法：报告人应优先使用6分法进行评估，如果持有人只能使用2分法进行评估的，建议将2分法中的“是”对应到6分法中的“可能相关”，将2分法中的“否”对应到6分法中的“可能无关”，若无法获得评估结果，则建议填写“可能相关”。需要注意的是，这里的评估结果仅是针对于上市后个例报告而言，并不适用于临床试验期间的个例报告的评估。对于临床试验期间的个例报告，申请人作为责任主体应进一步谨慎评估研究者评估为“可能无关”的因果关系，若有合理的证据支持存在可能的因果关系，需要按要求进行快速报告。