Gastroenterology：热点！ AGA 难治性乳糜泻管理临床实践更新

点击下载指南原文：2022 AGA难治性乳糜泻管理的临床实践更新：专家点评

乳糜泻是一种累及小肠的慢性、多器官自身免疫性疾病，全球患病率约1%，但不同国家，不同地区之间有较大差异。在发展中国家，乳糜泻在低风险人群中的患病率为0.14%~5.7%，而高风险人群中患病率为1.2%~55%。在我国浙江省、江苏省较多见。通常是由于食用麸质类食物引起，患者症状多以慢性腹泻、体重减轻、水肿、缺铁性贫血，腹胀等为主。目前临床上对于该病的治疗唯一方法是终身无麸质饮食。

美国胃肠病学会专家述评目的是总结难治性乳糜泻的诊断和治疗。它将审查对患有持续性或复发性症状的乳糜泻患者的评估、鉴别诊断、营养支持、潜在的治疗选择以及对该病并发症的监测。

乳糜泻存在于 1% 的美国人口中，并导致无数的症状和表现。其诊断依赖于抗组织转谷氨酰胺酶、抗肌内膜和/或抗脱酰胺醇溶蛋白肽抗体的血清学检测，以及十二指肠活检中绒毛萎缩和上皮内淋巴细胞增多的特征性发现。治疗的支柱是严格终生坚持无麸质饮食，这在大多数情况下会导致症状改善、相关血清抗体水平正常化和小肠绒毛萎缩逆转。

然而，持续或反复出现的症状或体征以及乳糜泻抗体升高，无论是单独的还是联合的，并不少见，它们的存在增加了具有广泛差异的无反应性乳糜泻的可能性，包括难治性乳糜泻（RCD）。RCD 被定义为尽管严格坚持无麸质饮食至少 12 个月，但仍有持续吸收不良和绒毛萎缩症状的乳糜泻。可能引起怀疑 RCD 的持续或反复出现的症状和体征包括腹泻、体重减轻、贫血和持续营养缺乏的吸收不良。患有 RCD 并发症的患者还可能出现胃肠道出血、发烧、盗汗和肠梗阻的症状。尽管 RCD 中可能会出现升高的乳糜泻抗体，但它们确实表明正在摄入麸质。据信只有大约 1% 的乳糜泻患者会发生 RCD，因为数据来自转诊中心，所以可能被高估。

RCD可分为2个亚型，具有不同的诊断标准、预后和对治疗的反应。1 型 (RCD1) 的特征是绒毛萎缩，但上皮内淋巴细胞 (IEL) 的数量与在常规乳糜泻中看到的相似。2 型 (RCD2) 的特征是胃肠道和其他器官中的异常克隆 T 细胞扩增，总体预后比 RCD1 差，并暗示发生溃疡性空肠炎或肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (EATL) 的风险。本临床实践更新的目标是回顾难治性乳糜泻诊断和管理的最佳实践。

最佳实践建议 1：对于有持续性或复发性症状或体征的乳糜泻患者，应通过回顾先前的诊断测试（包括血清学、内镜检查和组织学检查结果）来确认乳糜泻的初步诊断。

乳糜泻可能与多种其他胃肠道疾病相关并重叠，包括功能性肠道疾病、乳糖或果糖不耐受、显微镜下结肠炎、胰腺功能不全和炎症性肠病。患有非乳糜泻麸质敏感性的患者也可能被诊断出患有乳糜泻。因此，在考虑 RCD 的可能性时，应首先通过回顾先前的诊断检查来确认乳糜泻的初步诊断（图 1）。最常见的是，临床状况提示血清学检测，导致内镜检查和十二指肠活检显示绒毛萎缩、上皮内淋巴细胞增多和隐窝增生。

然而，这些病理结果并不是乳糜泻特有的。如果首先进行活检，则应使用组织转谷氨酰胺酶 IgA、脱酰胺醇溶蛋白肽 IgA 和 IgG 以及可能的肌内膜抗体进行乳糜泻血清学检测。在 IgA 缺乏的患者中应考虑 IgG 组织转谷氨酰胺酶或/和脱酰胺醇溶蛋白肽。如果先前的诊断检查模棱两可或不一致，则可以考虑检测与乳糜泻相关的 HLA 单倍型 DQ2 或 DQ8。可发生血清阴性乳糜泻。在这种情况下，可以通过病理一致且 HLA 单倍型相容的患者对无麸质饮食的临床和组织学反应来确定乳糜泻的诊断。

图1.难治性乳糜泻的诊断和管理算法

最佳实践建议 2：对于确诊患有持续性或复发性症状或体征的乳糜泻患者（无反应性乳糜泻），应通过血清学检测、营养师复查和粪便中免疫原性肽检测来排除持续摄入麸质作为这些症状的原因或尿液。应进行食管胃十二指肠镜检查和小肠活检以寻找绒毛萎缩。如果绒毛萎缩持续或乳糜泻的初步诊断未得到证实，请考虑绒毛萎缩的其他原因，包括常见的可变免疫缺陷、自身免疫性肠病、热带口炎性腹泻和药物性肠病。

如果乳糜泻已被确诊，对于有复发或持续症状的患者，无论是有意还是无意，都应排除持续摄入麸质。持续摄入麸质占乳糜泻患者的 40%–50%。与有乳糜泻经验的营养师复查对于发现无意摄入麸质的潜在来源至关重要。升高的乳糜泻抗体表明持续摄入麸质，尽管开始无麸质饮食后抗体水平的下降速度是可变的。血清学阴性并不能完全排除间歇性或低水平谷蛋白摄入，RCD 患者的乳糜泻抗体水平通常正常。持续摄入麸质的粪便和尿液生物标志物可商购获得（麸质免疫显性肽），可能有助于评估持续摄入麸质。这些生物标志物在欧洲未经验证或广泛使用。

食管胃十二指肠镜检查和小肠活检对于评估确诊乳糜泻患者的持续性或复发性症状至关重要。虽然建议至少从十二指肠球部进行 1-2 次活检，从十二指肠远端进行至少 4 次活检以进行初步诊断，但用于随访和评估潜在 RCD 的最佳活检方案尚不明确。活检的主要目的是识别持续性绒毛萎缩，这对于诊断 RCD 是必要的，但还不够。确诊乳糜泻患者的持续绒毛萎缩可能是由麸质摄入、反应缓慢的乳糜泻或 RCD 引起的。十二指肠活检组织学变化很小或没有变化的患者应评估其症状的其他潜在原因，如下所述。如果强烈怀疑 RCD，例如体重减轻、贫血、胃肠道出血或持续营养缺乏的患者，内镜医师还应考虑从远端十二指肠获取多达 6 次额外活检用于流式细胞术（通常为 2-3 次活检）置于生理盐水或 RPMI 培养基中），此时进行免疫组织化学 (IHC) 和 T 细胞受体 (TCR) 重排研究以帮助区分 RCD1 和 RCD2。还应从任何异常粘膜区域进行有针对性的活检。

一个常见的失误是将任何病理一致的患者标记为患有乳糜泻，并在没有进行乳糜泻血清学检测的情况下开始无麸质饮食。由于乳糜泻以外的原因导致绒毛萎缩的患者对无麸质饮食没有反应。如果乳糜泻诊断未得到证实且绒毛萎缩持续存在，则应考虑其他引起绒毛萎缩的原因。药物引起的绒毛萎缩可能与乳糜泻相混淆。奥美沙坦可引起严重肠病，但对停药反应迅速。据报道，其他血管紧张素受体阻滞剂药物会引起类似的肠病，并可能加重乳糜泻症状和减缓黏膜愈合。霉酚酸酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤也可引起肠病。常见的可变免疫缺陷病也可引起类似的症状和病理。

自身免疫性肠病可在具有 sprue 样活检外观、其他自身免疫性疾病和抗肠细胞和/或抗杯状细胞抗体的个体中诊断。在病理学上，可以识别出潘氏细胞或杯状细胞的缺失以及隐窝凋亡小体的增加。自身免疫性肠病的特征可能与乳糜泻并存。热带口炎性腹泻的诊断需要在热带国家旅行或居住。叶酸和/或维生素 B12 缺乏是其主要特征。通常，活检显示部分绒毛萎缩，可能呈斑片状，上皮内淋巴细胞增多较少。热带口炎性腹泻对叶酸和四环素治疗反应迅速。一些具有 sprue 样组织学的患者缺乏其他病因的证据，可以标记为“未分类的 sprue”或特发性绒毛萎缩。这是否是自身免疫性肠病的一种形式尚不清楚。

由经验丰富的胃肠道病理学家重新检查活检可能会发现其他诊断的证据，例如 EATL、低级别 CD4 +淋巴瘤、结核病、鸟分枝杆菌复合体、贾第鞭毛虫病或 Whipple 病。应排除 HIV 肠病。

最佳实践建议 3：对于无反应性乳糜泻患者，在排除麸质摄入后，对其他潜在的症状原因进行系统评估，包括功能性肠病、显微镜下结肠炎、胰腺功能不全、炎症性肠病、乳糖或果糖不耐受，以及小肠细菌过度生长。

持续或复发的症状可能反映了无反应性乳糜泻的发展，并且是寻求治疗的常见原因。尽管麸质摄入是最常见的原因，但乳糖和果糖不耐受都会导致类似的症状，并且可以通过适当的呼气测试来诊断。肠易激综合征可能导致持续症状并对可发酵寡糖、二糖和单糖和多元醇 (FODMAP) 限制作出反应。如果被认为患有肠易激综合征的患者正在考虑低 FODMAP 饮食，则转诊给具有管理胃肠道疾病专业知识的营养师可能会有所帮助。并非所有无反应性乳糜泻患者都需要低 FODMAP 饮食。胰腺功能不全在这种情况下很常见，可以用无麸质胰酶补充剂治疗。

小肠细菌过度生长可以通过呼气测试来检测。结肠镜检查适用于患有乳糜泻和持续性或复发性腹泻的患者，因为显微镜下结肠炎和炎症性肠病的风险增加。这些情况可能发生在对饮食难以控制的乳糜泻患者以及小肠黏膜愈合的患者身上。

在排除其他更常见的原因和恶性肿瘤后，对于持续或反复出现吸收不良症状或体征的患者，应强烈考虑 RCD。

最佳实践建议 4：使用流式细胞术、免疫组织化学和 T 细胞受体重排研究来区分难治性乳糜泻的亚型并排除与肠病相关的 T 细胞淋巴瘤。1 型难治性乳糜泻以正常的上皮内淋巴细胞群为特征，2 型以存在异常的克隆性上皮内淋巴细胞群为特征。有必要咨询专家血液病理学家来解释这些研究。

诊断 RCD 需要在十二指肠活检中出现吸收不良和绒毛萎缩的症状。RCD1 和 RCD2 的子分类是基于 IEL 的免疫表型和分子特征。RCD1 的特征是正常的 IEL 群体，而 RCD2 的特征是存在异常的克隆 IEL 群体。IEL 免疫表型通过 IHC 和流式细胞术确定，TCR γ 或 β 基因重排通过聚合酶链反应确定。流式细胞术需要将新鲜、未固定的标本置于 RPMI 培养基或生理盐水中。IHC 和聚合酶链反应可以在福尔马林固定或新鲜的未固定组织上进行。解释这些研究需要与胃肠病理学家和经验丰富的血液病理学家密切合作。

最佳实践建议 5：在最初诊断 2 型难治性乳糜泻时，使用胶囊内镜检查和计算机断层扫描或磁共振肠造影进行小肠成像，以排除肠病相关的 T 细胞淋巴瘤和溃疡性空肠回肠炎。

在诊断出 RCD2 后，应排除并发症，如 EATL 或溃疡性空肠炎，因为它们对胶囊内窥镜检查和计算机断层扫描 (CT) 或磁共振 (MR) 肠造影的管理意义。RCD1 中淋巴瘤的风险极低，只有在治疗效果不佳的情况下才需要对这些患者进行影像学检查。胶囊内窥镜检查可以帮助量化绒毛萎缩的程度和严重程度，并寻找这些并发症。一般来说，与 RCD1 相比，RCD2 患者的绒毛萎缩程度和严重程度更大。CT 或 MR 肠造影是胶囊内窥镜检查的补充，可显示肠壁增厚、肠系膜淋巴结肿大、小肠肿块或溃疡性空肠炎等发现。对于因淋巴瘤风险增加而临床恶化的 RCD2 患者，应进行重复成像。胶囊内窥镜检查或横断面成像发现狭窄、炎症、糜烂、溃疡或肿块病变应提示小肠小肠镜检查进一步评估，以确保病理诊断。

最佳实践建议 6：完成详细的营养评估，调查诊断为难治性乳糜泻患者的微量营养素和常量营养素缺乏情况。检查白蛋白作为一个独立的预后因素。

最佳实践建议 7：使用口服补充剂和/或肠内支持纠正大量和微量营养素的不足。考虑对因吸收不良导致严重营养不良的患者进行肠外营养

乳糜泻可能与微量营养素和大量营养素缺乏有关。应根据非自愿减肥史评估营养不良的存在和严重程度；低体重指数；体格检查或测试显示肌肉质量/力量下降、腹水/水肿和/或微量营养素缺乏的身体表现。还应通过检测脂溶性维生素（A、D、E 和潜在维生素 K 缺乏的凝血酶原时间）、叶酸、维生素 B12、铁、铜和锌的缺乏来客观地评估微量营养素状态。应考虑测量硫胺素、镁、硒和维生素 B6 水平，尤其是慢性或严重腹泻时。由于低白蛋白血症是死亡率的独立预测因素，因此应常规监测白蛋白。

在大多数患者中，由注册营养师指导的饮食优化和口服补充剂最初可用于纠正营养缺乏症。严重营养不良的患者可能需要肠内支持，而由于吸收不良而导致严重营养不良的患者可能需要肠外支持。

最佳实践建议 8：皮质类固醇，最常见的是布地奈德开封胶囊，或者，如果没有，泼尼松是首选药物，应作为 1 型或 2 型难治性乳糜泻的一线治疗。

目前，我们关于 RCD 管理的前瞻性数据很少。因此，管理建议基于小型回顾性研究和专家意见，没有美国食品和药物管理局批准的疗法。治疗的目标是改善或消除症状和十二指肠黏膜异常、管理营养不良和预防淋巴瘤的发展。

糖皮质激素被认为是一线治疗；布地奈德开封胶囊通常被认为是首选的初始治疗（表 1）。在一项开放标签研究中，大多数患者 (92%) 使用布地奈德开放胶囊后出现临床反应和组织学改善 (89%)。布地奈德开封胶囊，每次 3 mg，每日 3 次，第一粒胶囊打开并放入苹果酱中，第二粒胶囊打开并用水吞服，第三粒胶囊完整吞服。一种已证明有效但可能产生更高副作用风险的替代方案是泼尼松。静脉注射甲基强的松龙是严重疾病的替代方案，其次是口服强的松或布地奈德开封胶囊。不幸的是，类固醇的初始剂量和逐渐减少的建议尚未经过严格检查。总体而言，80%–90% 的 RCD 患者对布地奈德开封胶囊或泼尼松有足够的临床反应，而 RCD1 的临床反应更高。据报道，类固醇治疗可解决RCD2患者的分子和遗传异常，但仍存在争议。淋巴瘤发展风险的降低仍不确定。56名在类固醇减量期间没有反应、反应不完全或有复发症状的患者可能需要二线治疗。

表 1. 难治性乳糜泻的潜在疗法

目前尚不清楚二线治疗的最佳选择，但在类固醇中添加免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤，似乎对 RCD1 有效。硫唑嘌呤是长期治疗 RCD1 的首选免疫抑制剂，尽管在病例报告中它也与绒毛萎缩有关。硫鸟嘌呤在美国不可用。低剂量类固醇作为单一疗法或与免疫抑制剂联合使用已获得临床成功，以维持小病例系列的反应，但缺乏前瞻性数据。由于担心会加速淋巴瘤的发展，不建议 RCD2 患者使用免疫抑制剂，尽管数据稀少且不确定。替代疗法，如元素饮食、克拉屈滨（仅建议用于 RCD2）、小肠释放美沙拉嗪和生物制剂应根据具体情况考虑在威胁生命的疾病中，因为目前的证据仅限于小病例有发表偏倚风险的系列甚至病例报告。

RCD2 的最佳治疗方法尚不清楚。已报告使用类固醇的临床反应（如上所述）。然而，淋巴瘤发生的风险是一个问题，并且在前瞻性研究中还没有证明可以降低风险。17 名 RCD2 患者对克拉屈滨耐受良好；58% 的组织学改善，35% 的异常 IEL 降低。不幸的是，41% 的人被诊断出患有 EATL 并死亡。随后对 32 名接受克拉屈滨治疗的患者进行的研究显示，应答者的 5 年生存率为 63%，发生 EATL 的风险为 16%。因此，对于对类固醇无反应的 RCD2 患者，克拉屈滨可能是一种安全有效的替代方案。自体干细胞移植在少数 RCD2 患者中显示出有希望的结果，但其在临床实践中的作用尚未确定。移植后临床反应率为 85%，4 年生存率为 66%。与安慰剂相比，28 名 RCD2 患者的抗白细胞介素 15 单克隆抗体 714 的症状有所改善，但未能达到降低异常 IEL 的主要终点。

RCD 患者很少需要手术，但对于因肠穿孔或 RCD2 引起的急腹症和伴有肠梗阻或复发性胃肠道出血的局部溃疡性空肠炎的罕见患者是一种选择。

最佳实践建议 9：难治性乳糜泻患者需要由包括胃肠病学家和营养师在内的多学科团队定期随访，以评估对治疗的临床和组织学反应。确定具有乳糜泻专业知识的当地专家协助管理。

最佳实践建议 10：对类固醇没有反应的难治性乳糜泻患者可能会受益于转诊到具有管理或评估专业知识的中心以纳入临床试验。

RCD 患者的医疗随访基于专家意见。建议采用多学科方法，包括胃肠病学家和营养师。在疾病得到良好控制之前，每 3 个月就诊一次是合理的；之后，每 6 个月访问一次可能是合适的。应在每次就诊期间评估临床和实验室参数，并积极纠正营养缺乏。营养师随访包括营养不良管理（如果存在）、依从性评估和建议继续严格的无麸质饮食。使用新出现的麸质摄入生物标志物可能有助于 RCD1 排除低度、无意的麸质摄入。低白蛋白血症是死亡率的一个强有力的独立预测因子，建议在随访期间进行监测。

随访期间肠道活检的最佳频率尚未明确。建议在开始治疗后 3-6 个月重复进行肠道活检，以评估对治疗的反应，包括黏膜恢复以及 IEL 中分子和遗传异常的解决。专家胃肠病理学家对肠道活检的评估和血液病理学家的分子研究是非常宝贵的。RCD1 已证实粘膜恢复，但在 RCD2 中不太可能。作者的做法是在 RCD 患者的第二次肠道活检后 12 个月内重复进行肠道活检并且临床反应良好。对于初始治疗无反应的患者，在使用替代药物或干预措施治疗至少 3-6 个月后，可考虑再次进行肠道活检。小肠成像包括胶囊内窥镜检查、 MR成像或 CT 小肠造影和18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描。应在随访期间任何时候在怀疑明显的情况下根据具体情况强烈考虑淋巴瘤会出现，尤其是 RCD2。目前尚不清楚小肠成像在对临床反应良好的患者进行常规随访期间的作用。

结论

乳糜泻是一种常见疾病，患者通常对无麸质饮食的临床反应不完全。由于 RCD 的罕见性和缺乏参考标准诊断标志物，RCD 的诊断和管理仍然具有挑战性。需要进行持续的前瞻性和比较研究，以确定分类良好的 RCD 患者的正确诊断标准，并确定这种罕见疾病的最佳管理策略。

原始出处：

Green PHR， Paski S， Ko CW， Rubio-Tapia A. AGA Clinical Practice Update on Management of Refractory Celiac Disease： Expert Review. Gastroenterology. 2022 Nov；163(5)：1461-1469.