Diabetes Obes Metab：沙格列汀联合其他口服降糖药治疗高糖化血红蛋白的首次用药糖尿病患者

背景：中国的糖尿病患者数量在国家中排名第一。根据世界卫生组织(WHO)的标准，中国成年人的糖尿病患病率从2007年的9.7%上升到2017年的12.8%。在2010年，只有25.8%的人接受了糖尿病药物治疗。许多患者被发现糖化血红蛋白(HbA1c)水平已经很高，经过治疗后，只有不到一半的患者达到了目标HbA1c<7.0%。在实践中，对T2 DM和血糖控制不佳的患者的治疗调整是循序渐进的，通常是延迟的。这项回顾研究报告称，在德国和英国，在2011年至2014年期间，基线糖化血红蛋白(HbA1c)为8.7%的患者中，有71.5%的患者在二甲双胍单一治疗后开始二线治疗。序贯治疗将强化治疗的应用推迟了平均2.9年。为了避免这种延迟，美国临床内分泌学家协会/美国内分泌学学会建议糖化血红蛋白≥为7.5%的患者，或根据美国食品和药物管理局的说法，HbA1c≥为9.0%的患者，应该给予口服药物的组合。虽然没有证据表明两种药物的初始联合治疗优于序贯治疗，但任何一种药物对HbA1c的绝对降幅都不超过1.0%。当HbA1c超过目标值的1.5%时，建议采用联合用药方案来达到目标。最近的一项研究发现，对于新诊断的T2 DM患者，与二甲双胍单一治疗后再加用维达格列汀相比，维格列汀和二甲双胍的初始联合治疗在降低HbA1c方面可以提供更大和更持久的好处。

在中国，对新诊断的高血糖T2DM病例进行初始联合治疗的循证研究很少，这使得中国糖尿病学会建议将二甲双胍作为序贯治疗的一线药物。然而，在临床实践中，如果二甲双胍对血糖控制反应不足，通过治疗惯性，长期不良的血糖控制将导致糖尿病并发症。在过去，T2DM的高血糖症最初是用胰岛素治疗的，以实现血糖的快速下降。然而，这种方法的局限性包括体重增加、低血糖风险增加和患者依从性差。特别是，在中国，大多数新诊断的T2DM患者也是肥胖的，持续的强化胰岛素治疗会导致体重进一步增加。因此，迫切需要有效且耐受性良好的初始联合口服治疗方案的临床证据。

ADA指南建议在2020年使用二甲双胍作为T2DM的一线治疗。传统的建议是在二甲双胍的基础上逐步增加药物。本研究旨在提供一个直接评估DPP-4抑制剂(沙格列汀)和α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)联合应用的效果。沙格列汀联合二甲双胍和沙格列汀联合磺脲类药物(格列齐特控释片)与沙格列汀联合二甲双胍在中国新诊断的高HbA1c T2DM患者中的疗效比较。

目的：评价二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂分别与3种口服降糖药联合治疗中国新诊断的2型糖尿病(T2 DM)高糖化血红蛋白(HbA1c)患者的疗效和安全性。

材料和方法：2014年12月30日至2017年11月1日，采用多中心、平行对照研究方法，将年龄18~80岁、体重指数19~40 kg/m2、≤为8.0%、糖化血红蛋白≤为11.0%的648例初治T2 DM患者随机分为1：1：1联合二甲双胍、阿卡波糖、格列齐特缓释片(SAXA+MET、SACAA+ACA、SAXA+GLI)治疗。主要结果是HbA1c较基线的绝对变化；次要结果是HbA1c<7.0%和≤达到6.5%的患者的百分比。

结果：每个治疗组包括216名患者；总共583名患者完成了为期24周的试验。24周时，Saxa+Met组、Saxa+ACA组和Saxa+Gli组HbA1c较基线的平均[95%CI]变化分别为：-2.9%[-3.1，-2.8]；-2.6%[-2.8，-2.5]；-2.8%[-2.9，-2.6](总体P=0.04，Saxa+ACA vs Saxa+Met，P=0.010)。24周时HbA1c<7.0%的受试者占84.9%、74.7%和80.3%；HbA1c≤<6.5%的受试者占72.6%、59.8%和63.3%(总体P=0.10)。轻度或症状性低血糖的发生率很低。

表1  从基线到第24周其他次要疗效结果的变化

表2不良事件和其他疾病

图2A。第24周时，与沙格列汀联合二甲双胍相比，与沙格列汀联合阿卡波糖或格列齐特相关的HbA1c水平(95% CI)。Saxa+Met:沙格列汀和二甲双胍；Saxa+Aca:沙格列汀和阿卡波糖；Saxa+Gli:沙格列汀和格列齐特。

图2B。在第24周，根据性别和基线HbA1c水平，与沙格列汀联合阿卡波糖或格列齐特相关的HbA1c水平(95% CI)与沙格列汀联合二甲双胍相关的HbA1c水平相比。Saxa+Met:沙格列汀和二甲双胍；Saxa+Aca:沙格列汀和阿卡波糖；Saxa+Gli:沙格列汀和格列齐特。

图2C。在第24周达到HbA1c目标水平< 7.0%且≤6.5%的患者百分比(95% CI)。Saxa+Met:沙格列汀和二甲双胍；Saxa+Aca:沙格列汀和阿卡波糖；Saxa+Gli:沙格列汀和格列齐特。

图2D。按性别和基线HbA1c水平分类，在第24周时达到HbA1c目标水平< 7.0%和≤6.5%的患者百分比(95% CI)。

图2E。在第24周时，FPG和2h-PPG与基线相比的平均变化(95% CI)。FPG，空腹血糖；2h-PPG，餐后2小时血浆葡萄糖。Saxa+Met:沙格列汀和二甲双胍；Saxa+Aca:沙格列汀和阿卡波糖；Saxa+Gli:沙格列汀和格列齐特。

图2F。在第24周达到复合终点(HbA1c <7%，无严重低血糖，体重减轻> 1 kg)的患者百分比(95% CI)。Saxa+Met:沙格列汀和二甲双胍；Saxa+Aca:沙格列汀和阿卡波糖；Saxa+Gli:沙格列汀和格列齐特。

图2G。与体重变化相关的次要终点是平均变化(95% CI)。Saxa+Met:沙格列汀和二甲双胍；Saxa+Aca:沙格列汀和阿卡波糖；Saxa+Gli:沙格列汀和格列齐特。*，与Saxa+Met组相比，0.01≤P < 0.05；**，与Saxa+Met组相比，0.001≤P < 0.01；***，与Saxa+Met组相比P<0.001。

结论：DPP4抑制剂联合二甲双胍、α糖苷酶抑制剂或磺脲类药物治疗初诊2型糖尿病合并糖化血红蛋白升高患者是安全有效的。DPP4抑制剂联合二甲双胍对该人群的疗效最好。

原文出处： Chen X,  Jiang H,  Li H,et al.Saxagliptin combined with additional oral antihyperglycemic agents in drug-naive diabetic patients with high glycosylated hemoglobin: a 24-week, multicenter, randomized, open-label, active parallel-controlled group clinical trial in China (SUCCESS).Diabetes Obes Metab 2022 Sep 13